[發(fā)明專利]含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的靶向異二聚體Fc融合蛋白

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980091026.2
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113438961A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·博爾奈特;J·R·德斯加爾萊斯;R·瓦爾馬;G·莫爾;J·迪亞茲;A·尼斯塔爾;K·劉;R·拉希德;E·常
• 申請（專利權(quán)）人: XENCOR股份有限公司
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;C07K14/54;C07K14/715;C07K16/28;C07K19/00;C12N15/63
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 張小勇

1.一種靶向的異二聚體蛋白，所述靶向的異二聚體蛋白包含：

a)第一單體，所述第一單體從N末端至C末端包含：

i)人IL-15Rα(sushi)結(jié)構(gòu)域；

ii)第一結(jié)構(gòu)域接頭；

iii)人IL-15的變體，所述人IL-15的變體包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一個(gè)或多個(gè)選自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D和Q108E組成的組的氨基酸取代。

iv)第二結(jié)構(gòu)域接頭；以及

v)第一變異Fc結(jié)構(gòu)域；以及

b)第二單體，該第二單體從N末端至C末端包含：

i)NKG2D抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ABD)；以及

(ii)第二變異Fc結(jié)構(gòu)域；

其中所述NKG2D ABD包括選自由以下項(xiàng)組成的組的可變重和輕結(jié)構(gòu)域?qū)Γ篗S[NKG2D]_H0L0、KYK-1.0[NKG2D]_H1L1、KYK-2.0[NKG2D]_H0L0、1D7B4[NKG2D]_H1L1、6E5A7[NKG2D]_H0L0、6H7E7[NKG2D]_H0L0、11B2D10[NKG2D]_H0L0、16F31[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L2、mAb A[NKG2D]_H2L1、mAb A[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H1L1、mAb B[NKG2D]_H1L1.1、mAb B[NKG2D]_H1L2、mAb B[NKG2D]_H2L1、mAb B[NKG2D]_H2L1.1、mAb B[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H3L1、mAb B[NKG2D]_H3L1.1、mAb B[NKG2D]_H3L2、mAbC[NKG2D]_H1L1、mAb C[NKG2D]_H1L2、mAb C[NKG2D]_H2L1、mAb C[NKG2D]_H2L2、mAb D[NKG2D]_H1L1、和mAb E[NKG2D]_H1L1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向的異二聚體蛋白，其中所述人IL-15的變體具有選自由以下項(xiàng)組成的組的氨基酸取代：N4D/N65D、D30N/N65D、D30N/E64Q/N65D、N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、Q108E、N1D/D61N、N1D/E64Q、N4D、D61N、N4D/E64Q、D8N/D61N、D8N/E64Q、D61N/E64Q、E64Q/Q108E、N1D/N4D/D8N、D61N/E64Q/N65Q、N1D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N1D/N65D、D30N/Q108E、N65D/Q108E、E64Q/N65D、N1D/N4D/N65D、和N4D/D61N/N65D。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的靶向的異二聚體蛋白，其中所述人IL-15Rα(sushi)結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的靶向的異二聚體蛋白，其中所述NKG2D抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域是單鏈可變片段(scFv)或Fab片段。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的靶向的異二聚體蛋白，所述第一Fc結(jié)構(gòu)域和所述第二Fc結(jié)構(gòu)域具有選自由以下項(xiàng)組成的組的一組氨基酸取代：根據(jù)EU編號的(i)S267K/L368D/K370S:S267K/S364K/E357Q；(ii)S364K/E357Q:L368D/K370S；(iii)L368D/K370S:S364K；(iv)L368E/K370S:S364K；(v)T411E/E360E/Q362E:D401K；(vi)L368D/K370S:S364K/E357Q，和(vii)K370S:S364K/E357Q。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的靶向的異二聚體蛋白，其中所述第一Fc結(jié)構(gòu)域或所述第二Fc結(jié)構(gòu)域具有包含根據(jù)EU編號的Q295E/N384D/Q418E/N421D的附加氨基酸取代。