[發明專利]使用多西他賽和CYP3A抑制劑組合治療實體瘤

在審

• 申請號: 201980090621.4
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN113473982A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 雅克布·昂德里克·拜占恩;喬納斯·亨里克斯·馬提亞·舍倫斯
• 申請（專利權）人: 莫德拉藥物股份有限責任公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/427;A61P35/00
• 代理公司: 深圳鷹翅知識產權代理有限公司 44658
• 代理人: 王怡瑾;黃幸兒

癌癥的治療涉及廣泛的治療。本發明涉及使用紫杉烷、特別是多西他賽的腫瘤化學療法。更特別地，它涉及在維持可接受的安全性的同時實現有效劑量的多西他賽口服施用劑量。通過提供將口服多西他賽與CYP3A抑制劑組合的新手段和方法，發明人已經建立了改善的癌癥治療，與多西他賽的治療標準相比，所述方法和手段提供了多西他賽的改善的安全性譜，同時允許獲得有效的多西他賽的水平，從而根除癌細胞。

本發明涉及使用紫杉烷、特別是多西他賽(docetaxel)的腫瘤的化學療法。更特別地，它涉及在維持可接受的毒性的同時實現有效劑量的多西他賽口服施用劑量。

背景技術

癌癥的治療涉及廣泛的治療。治療包括例如手術、放射療法、化學療法、免疫療法和細胞療法。通常，癌癥治療包括不同治療模式的組合，其包括不同治療劑的組合。作為一線化學療法的一部分，多西他賽(一種紫杉烷)被廣泛用于治療各種癌癥。多西他賽是一種細胞毒性劑，其主要作用模式被理解為涉及干擾微管組裝和拆卸，導致抑制細胞有絲分裂。推薦劑量是每三周靜脈內施用一次，其中劑量范圍是75-100mg/m²體表面積。多西他賽用于治療多種癌癥，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌、和卵巢癌。盡管有可能使患者受益，提高預期壽命和生活質量，但是多西他賽的使用伴隨著顯著的副作用。典型的副作用包括例如嗜中性粒細胞減少癥、感染的高風險、血小板減少癥、貧血、脫發、體液潴留、腹瀉、指甲毒性、外周感覺神經毒性和輸注相關反應。因此，推薦的使用模式涉及多西他賽的有限周期數，通常為4-6個周期。此外，每個周期都需要高劑量地塞米松的標準前驅用藥。

發明內容

靜脈內施用的多西他賽作為化學治療劑被批準并且用于治療多種實體瘤。已經觀察到患者對治療的應答存在差異。發明人現在尋求提供利用多西他賽治療癌癥的改善的手段和方法。特別地，發明人提供了多西他賽的不同施用途徑，即口服、與細胞色素P450同工酶CYP3A(CYP3A)抑制劑組合，以實現與多西他賽的護理標準治療相當或至少相當的多西他賽暴露水平。通過提供將口服多西他賽與CYP3A抑制劑組合的方法和用途，發明人已經建立了用于治療癌癥的改善的手段和方法，與多西他賽的護理標準治療相比，所述方法和手段提供了多西他賽的改善的安全性譜，同時允許施加控制以獲得有效的多西他賽暴露的抗腫瘤水平。而且，在多西他賽的護理標準治療期間的每個周期中都推薦使用高劑量地塞米松的標準前驅用藥，本發明的方法和手段允許避免使用高劑量地塞米松的標準前驅用藥。因此，本文提供了治療癌癥的組合療法，其中所述多西他賽與CYP3A抑制劑組合口服施用，由此CYP3A抑制劑的劑量足以獲得與多西他賽的護理標準治療相當或至少相當的腫瘤組織中的多西他賽暴露水平。在一個實施例中，提供了待與CYP3A抑制劑組合口服施用的多西他賽的組合療法在癌癥治療中的用途，由此調節多西他賽的劑量以補償患有癌癥的受試者中的多西他賽清除率增加。可以針對待治療的癌癥選擇多西他賽和CYP3A的劑量，以獲得與多西他賽的護理標準治療相當或至少相當的腫瘤組織的足夠的多西他賽暴露水平。可替代地，根據本發明，可以確定受試者的CYP3A活性和/或將接受組合治療和/或處于組合治療中的受試者的多西他賽血漿水平，以調節多西他賽和/或CYP3A抑制劑劑量以控制和監測足以維持與多西他賽的護理標準治療至少相當的腫瘤組織中的暴露水平的多西他賽血漿水平。

附圖說明

在圖1中，顯示了呈現利托那韋(ritonavir)(RTV)與ModraDoc006(多西他賽)的AUC(以h*ng/mL為單位的劑量水平的平均AUC)的圖。它顯示Modrodoc006的暴露似乎與總體利托那韋AUC(和劑量)高度相關。

在圖2A中，顯示的圖表明與IV相比，在患者中獲得了類似或適度更高水平的多西他賽AUC。在圖2B中，顯示了利托那韋的AUC的圖。

在圖3中，顯示了多西他賽AUC和周期數的圖。在目標多西他賽范圍內的患者中，治療時間似乎有更長的趨勢。

圖4、5A、5B和6分別代表圖1、2A、2B和3的更新。