[發明專利]用嵌合體誘餌治療脊柱病癥

在審

• 申請號: 201980086073.8
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN113453695A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 舛田浩一;中澤隆弘
• 申請（專利權）人: 加州大學評議會;安琪士株式會社
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61P19/04;A61P25/04;A61P43/00;A61K47/59;C12N15/115
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;李唐

本文提供用于治療脊柱病癥的方法和組合物。具體而言，能夠結合于兩種轉錄因子(NF?κB和STAT6)的DNA結合位點的雙鏈寡核苷酸誘餌用于治療椎間盤退化、再生軟骨細胞細胞外基質、脊柱疼痛和促進椎間盤細胞中的蛋白聚糖合成的用途。

相關申請的交叉參考

本申請要求2018年12月24日提交的美國臨時申請號62/784,599的優先權益處，該申請通過參考結合至本文中。

技術領域

本發明總體上涉及寡核苷酸誘餌，并且更具體地講涉及能夠結合于兩種轉錄因子的DNA結合位點的雙鏈寡核苷酸誘餌用于治療脊柱疼痛的用途。

背景技術

腰痛(LBP)為當今美國導致殘疾的主要原因。在3年的時間里，15-20%的美國人需要對背痛進行醫學護理。由于生產力喪失和醫學護理費用，背痛給社會造成的損失超過五百(500)億美元。LBP可由腰椎的許多組件引起，特別是椎間盤 (IVD)、椎旁肌和椎骨關節突或小平面關節。

最近的研究表明，多達30%的LBP由小平面關節產生。盡管最近提出小平面關節病理學會引起LBP，但從歷史上看，IVD的退化與背痛有關，并且認為IVD退化先于小平面關節骨關節炎(OA)。然而，小平面關節與IVD的退行性改變之間的關系在很大程度上是未知的。

目前，大多數小平面關節OA的治療僅限于物理療法、內側支阻滯、關節內局部麻醉、類固醇注射或射頻去神經。基于美國預防服務工作組(US Preventive Service TaskForce) (USPSTF)標準，內側支阻滯的證據等級為I~II-1。關節內小平面關節阻滯和射頻去神經的證據等級分別為II-1~2和II-2~II-3。偶爾也會進行手術，盡管沒有明確的證據支持手術干預。最近，研究了透明質酸對小平面關節關節病的作用，但這種治療的功效仍然存在爭議。

已知炎癥特征在小平面關節退化的進展和疼痛產生中起著關鍵作用[2,3]。使用腰椎小平面關節神經阻滯治療小平面關節中產生的慢性LBP的雙盲、對照臨床試驗的一年隨訪表明，非手術療法可用于管理這些患者。小平面關節注射為一種常用的微創手術，涉及注射皮質類固醇；然而，已知類固醇具有副作用，比如抑制軟骨細胞的基質合成[4]和感染。

因此，需要一種無創性療法來治療LBP，比如小平面關節疼痛。

發明概述

本發明基于以下發現：將嵌合體誘餌寡脫氧核苷酸注射到小平面關節中在改善大鼠中由凝血酶誘發的小平面關節疼痛方面顯示出與地塞米松相似或更好的功效。因此，本發明提供一種用于治療脊柱疼痛的方法。方法包括給予需要它的受試者有效量的能夠結合于NF-κB的DNA結合位點和信號轉導及轉錄激活蛋白6 (STAT6)的DNA結合位點的雙鏈寡核苷酸誘餌，從而治療受試者的脊柱疼痛。在各種實施方案中，誘餌具有13聚體-15聚體的大小。在各種實施方案中，誘餌具有由SEQ ID NO: 1或6表示的序列。在各種實施方案中，雙鏈寡核苷酸誘餌中各核苷酸之間的鍵的至少一部分包括硫代磷酸酯鍵。在各種實施方案中，雙鏈寡核苷酸誘餌中各核苷酸之間的鍵的至少一部分包括硫代磷酸酯鍵。在各種實施方案中，誘餌的5’末端經接頭或直接結合于PLGA納米顆粒。在各種實施方案中，將誘餌直接給予受試者的小平面關節中。在各種實施方案中，誘餌經椎間盤內注射或硬膜外注射給予。在類似的方面，本發明提供一種用于脊柱疼痛的治療劑，其包含能夠結合于NF-κB的DNA結合位點和信號轉導及轉錄激活蛋白6 (STAT6)的DNA結合位點的雙鏈寡核苷酸誘餌；以及能夠結合于NF-κB的DNA結合位點和信號轉導及轉錄激活蛋白6 (STAT6)的DNA結合位點的用于治療脊柱疼痛的雙鏈寡核苷酸誘餌。以上關于用于治療脊柱疼痛的方法的描述同樣適用于這些類似的方面。