[發(fā)明專利]表達(dá)嵌合抗原受體的黏膜相關(guān)不變T(MAIT)細(xì)胞

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980085323.6
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN113286875A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: O·蘭茨;S·凱拉特祖克曼
• 申請（專利權(quán)）人: INSERM（法國國家健康醫(yī)學(xué)研究院）;巴黎大學(xué);巴黎公共救濟(jì)院（APHP）;居里研究所
• 主分類號: C12N5/0783
• 分類號: C12N5/0783;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京英創(chuàng)嘉友知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11447
• 代理人: 桑傳標(biāo)

本發(fā)明總體上涉及免疫治療，特別是用于治療癌癥、傳染病或自身免疫疾病的免疫治療。更具體地，本發(fā)明涉及表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的黏膜相關(guān)不變T(MAIT)細(xì)胞，其中，所述MAIT細(xì)胞對于待治療的受試者是同種異體的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫治療，特別地，涉及用于治療癌癥、傳染病或自身免疫疾病的免疫治療。更具體地，本發(fā)明涉及一種表達(dá)嵌合抗原受體(CARs)的黏膜相關(guān)不變的T細(xì)胞(MAIT)。

背景技術(shù)

使用表達(dá)嵌合抗原受體(CAR-T)T細(xì)胞免疫治療在白血病的治療中已顯示出顯著的臨床效果，并且是治療癌癥和其他疾病如感染或自身免疫性疾病的最有希望的新策略之一。迄今為止，常用的CARs中最成功的是以CD19為靶點(diǎn)的CARs，它為復(fù)發(fā)性或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者提供了完全緩解的前景。CAR-T細(xì)胞治療是一種免疫治療，通過對淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾來表達(dá)可識別特定抗原的CAR。抗原識別后，這些修飾的T細(xì)胞通過信號域激活，將它們轉(zhuǎn)化為有效的細(xì)胞殺手。目前的臨床方案主要利用通過血液分離從患者身上收集的自體T細(xì)胞，經(jīng)過進(jìn)行基因修飾來表達(dá)CAR，并在體外培養(yǎng)以擴(kuò)增細(xì)胞數(shù)量，最后重新注入同一位患者。這種方法需要特定于患者的細(xì)胞制造，這不可避免地導(dǎo)致最終細(xì)胞產(chǎn)品中患者與患者之間存在差異，并且效力和安全性也各不相同。這種基于自體細(xì)胞轉(zhuǎn)移的方法還有其他缺點(diǎn)，例如生產(chǎn)時間(單采血和再次輸注之間大約2個月)。由于某些患者面臨緊急情況，因此這種延遲很關(guān)鍵。此外，患病患者的免疫細(xì)胞功能可能很差或數(shù)量很少，因此，使用患者自身淋巴細(xì)胞的這種治療既昂貴又費(fèi)時，并且不適合CAR T細(xì)胞的廣泛使用。

綜上所述，需要開發(fā)一種免疫治療，其中可以預(yù)先制造第三方同種異體細(xì)胞，對其進(jìn)行詳細(xì)表征，并可立即施用于患者。然而，使用同種異體細(xì)胞(即從相同物種的不同個體獲得的細(xì)胞)增加了一些困難。特別地，同種異體細(xì)胞在宿主與移植物排斥(HvG)的過程中很容易被受體的免疫細(xì)胞排斥，從而限制了它們的功效。更重要的是，同種異體細(xì)胞可能引發(fā)移植物抗宿主病(GvHD)。實(shí)際上，同種異體T細(xì)胞保留其內(nèi)源性T細(xì)胞受體(TCR)，該受體可以將宿主組織識別為異物，從而導(dǎo)致GVHD，這可能引起嚴(yán)重的組織損傷和死亡。當(dāng)前的方法在于產(chǎn)生通用的CAR-T細(xì)胞，其中內(nèi)源性TCR基因失活(Qasim et al.,Sci Transl Med.,2017Jan 25,9(374))。其他策略是基于使用不易產(chǎn)生同種反應(yīng)性的免疫細(xì)胞群體，例如缺乏內(nèi)源性TCR的CAR-NK細(xì)胞或CAR-NKT細(xì)胞((Rotolo et al.,Cancer Cell.2018Oct 8；34(4):596-610)。但是，人體血液中存在NKT細(xì)胞的頻率非常低(0.01-0.5％)。

因此，仍然需要替代和/或改進(jìn)的基于異體CAR-T細(xì)胞的免疫治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的黏膜相關(guān)不變T(MAIT)細(xì)胞，其用于治療受試者的癌癥、免疫疾病或感染性疾病，其中所述MAIT細(xì)胞對于所述受試者是同種異體的。在一個具體實(shí)施方案中，表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的MAIT細(xì)胞用于治療癌癥。

癌癥可以是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在另一個具體實(shí)施方案中，癌癥可以是實(shí)體瘤，優(yōu)選地，所述癌癥選自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、肝癌、腦癌和肺癌組成的組。

一方面，將CAR-MAIT細(xì)胞施用于免疫受損的受試者，特別地，所述CAR-MAIT細(xì)胞將在受試者免疫受損調(diào)理治療后施用。所述調(diào)理治療可以包括化學(xué)治療、放射治療和/或淋巴清除抗體。

在一個具體的實(shí)施方案中，所述疾病是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述CAR-MAIT細(xì)胞在造血干細(xì)胞(HSC)移植之前或在造血干細(xì)胞(HSC)移植之后施用。

在一個具體的實(shí)施方案中，所述癌癥是處于微小殘留疾病(MRD)階段的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。優(yōu)選地，所述MAIT細(xì)胞表達(dá)與腫瘤相關(guān)抗原(TAA)特異性結(jié)合的CAR。