[發明專利]7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺衍生物

有效

• 申請號: 201980081444.3
• 申請日: 2019-12-04
• 公開（公告）號: CN113166163B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 陳招根;T·C·杰瑟普
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P37/02;A61K31/519
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發明提供了用于治療銀屑病或系統性紅斑狼瘡的式(I)的化合物:其中R是(II)或(III)或其藥學上可接受的鹽。

本發明涉及某些新化合物，其結合TYK2的假激酶(pseudokinase)結構域(JH2)并且抑制某些細胞因子信號傳導，特別是IL-23和IFNα信號傳導，還涉及包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療某些自身免疫疾病例如銀屑病的方法、以及用于合成所述化合物的中間體和方法。

本發明屬于治療銀屑病和/或其它自身免疫疾例如糖尿病領域，認為這些疾病由某些促炎細胞因子的TYK2信號傳導介導(參見例如J.S.Tokarski等人,J.Biol.Chem.,vol.290(17),第11061-11074頁(2015)；和L.Marroqui等人,Diabetes,vol.64,第3808-3817頁(2015))。銀屑病是慢性皮膚病，據估計其影響全部人群的約2％。銀屑病的治療選擇包括：例如，局部治療例如皮質類固醇、光療法例如紫外線B(UVB)光、和全身治療例如甲氨蝶呤和阿普斯特(apremilast)。令人遺憾的是，這類活性劑始終無法提供有效治療，并且可能與多種不希望的副作用相關。因此，在治療自身免疫疾病例如銀屑病、系統性紅斑狼瘡(SLE)和糖尿病方面存在尚未得到滿足的需求，需要新的治療選擇。

WO?2017/087590公開了某些咪唑丙噠嗪化合物，其通過調節IL-12、IL-23和/或IFNα而可用于治療自身免疫性障礙例如銀屑病或SLE，所述調節是通過作用于TYK2以導致信號轉導抑制來實現的。美國專利No.7,557,110公開了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其作為激酶抑制劑可用于治療激酶介導的障礙，例如炎性疾病和自身免疫性疾病。某些咪唑并[1,2-b]噠嗪TYK2假激酶配體被R.Moslin等人,Med.Chem.Commun.,vol.8,第700-712頁(2017)公開，為TYK2信號傳導的有效的選擇性抑制劑。

需要作用于TYK2?JH2結構域并且抑制IL-23和IFNα信號轉導的另外的化合物。本發明提供了某些結合TYK2?JH2結構域的新化合物。此外，本發明提供了抑制IL-23和IFNα信號傳導的某些新化合物。因此，本發明提供了可用于治療自身免疫性疾病例如銀屑病和SLE的某些新化合物。

相應地，本發明提供了式I的化合物:

其中R是

或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了在需要治療的患者中治療銀屑病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了在需要治療的患者中治療SLE的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了在需要治療的患者中治療選自炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎(RA)、斑禿、特應性皮炎、軸性脊椎關節炎(axialspondyloarthritis)、多發性硬化(MS)、1型糖尿病、2型糖尿病和成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent?autoimmune?diabetes?of?adults,LADA)的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。此外，本發明還提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于療法，特別是用于治療銀屑病。另外，本發明還提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療SLE。本發明還提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療選自炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、銀屑病關節炎、RA、斑禿、特應性皮炎、軸性脊椎關節炎、MS、1型糖尿病、2型糖尿病和成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的疾病。