[發明專利]交聯透明質酸、透明質酸水凝膠及其制備方法

在審

• 申請號: 201980081130.3
• 申請日: 2019-12-06
• 公開（公告）號: CN113166434A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 金秀真;金世權;申忠烈;樸曉承;金容佑;李百鎬;金俊榮
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C08J3/12
• 分類號: C08J3/12;C08B37/08;C08J3/24;A61L27/20;C08L5/08
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 鐘錦舜;姜香丹

本發明提供一種粉末狀交聯透明質酸和其制備方法，以及利用所述粉末狀交聯透明質酸制備的交聯的透明質酸水凝膠和其制備方法。根據本發明的所述交聯的透明質酸水凝膠顯示出優異的流變性質，并且便于批量生產且具有優異的質量一致性。

技術領域

本發明涉及一種交聯透明質酸、透明質酸水凝膠及其制備方法。

背景技術

透明質酸是生物聚合物材料，其包括由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸組成的重復單元的線性連接，并且已知其在動物胎盤、眼球中的玻璃體液、關節的滑液或雞冠等中普遍存在。另外，已知透明質酸通過鏈球菌屬微生物(例如，馬疫鏈球菌(Streptococcusequi)、獸疫鏈球菌(Streptococcus zooepidemicus)或葡萄球菌屬(Staphylococcus spp)微生物的發酵產生。

是一種交聯透明質酸注射劑，僅一次注射就可以維持6個月的效果，目前在美國市售。包括通過用含有福爾馬林的水溶液從雞冠中提取透明質酸而得到的交聯透明質酸，由于與透明質酸連接的蛋白質經福爾馬林輕度交聯，其具有低粘彈性(專利文獻1)。所述輕度交聯的透明質酸與交聯透明質酸組合，從而制備具有用于人體關節腔適當的粘彈性的交聯透明質酸的組合其中，所述交聯透明質酸進一步經交聯劑二乙烯基砜(DVS)而進一步交聯，因此具有增強的粘彈性。

但是，現有交聯透明質酸無法過濾，因此去除凝膠里含有的異物需要投入諸多努力，并且為了洗滌交聯劑需要大量的洗滌緩沖液。另外進一步地，在通過每批制備配置制備出的透明質酸的粘彈性等流變性質方面，現有交聯透明質酸具有極大的差距，因此其質量一致性存在許多問題。因此，存在質量控制不易，批量生產需要復雜的工序且花費大量費用的問題。

現有技術文獻

專利文獻

(專利文獻1)美國專利號4,713,448

(專利文獻2)韓國專利公開號10-2017-0090965

發明內容

技術問題

本發明一方面涉及一種節省費用且適合批量生產的粉末狀交聯透明質酸的制備方法。

本發明另一方面涉及一種粉末狀交聯透明質酸，其節省費用且適合批量生產。

本發明另一個方面涉及一種顯示出優異的流變性質且具有優異的質量一致性的交聯的透明質酸水凝膠的制備方法。

本發明另一個方面涉及一種交聯的透明質酸水凝膠，其顯示出優異的流變性質且具有優異的質量一致性。

技術方案

本發明提供一種節省費用且適合批量生產的粉末狀交聯透明質酸的制備方法。

本發明中所述粉末狀交聯透明質酸的制備方法包括：

制備水溶液，所述水溶液包括透明質酸、其鹽或它們的混合物；

將交聯劑添加至所述水溶液中，從而使透明質酸進行交聯反應；

將乙醇添加至所述水溶液中，從而使透明質酸固化成顆粒。

在一具體實施方式中，所述交聯反應可以是將交聯劑添加至包括透明質酸、其鹽或它們混合物的水溶液中后，在10℃至40℃，例如在25℃至35℃下，2至8小時，例如在4至6小時，以50至350rpm，例如以150至350rpm，例如以250rpm進行攪拌，從而使其交聯的反應。

在本發明的所述方法中，將乙醇添加至所述水溶液中時，所述乙醇的添加速率可以是20mL/min至1000mL/min。

在本發明的所述方法中，將乙醇添加至所述水溶液中的過程中，相對于混合液總體積的乙醇的體積變化速率可以是0.5％(v/v)/min至35％(v/v)/min。