[發(fā)明專利]MCL-1抑制劑的新晶型，其制備方法和含有它們的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980080579.8
• 申請(qǐng)日: 2019-12-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113166169A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E·德貝茨;J·奧夫雷;M·蘭什;N·勒布朗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 法國(guó)施維雅藥廠;弗納里斯研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61P35/00;A61P37/00;A61K31/519
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 宋衛(wèi)霞;黃革生

化合物A(I)的晶型：其特征在于其X?射線粉末衍射圖、固態(tài)¹³C NMR譜、MIR光譜和拉曼光譜，以及包含其的藥物組合物。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文稱為化合物A)的新晶型。2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的晶型如本文所述，也稱為晶型A和M。此外，本文還描述了2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的兩種其它的結(jié)晶，稱為晶型M_H和M_HD。

本發(fā)明還公開(kāi)了制備2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的方法。

本發(fā)明還公開(kāi)了包含2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸所述晶型的藥物組合物以及所述組合物用于治療癌癥、免疫系統(tǒng)疾病和自身免疫疾病的用途。

發(fā)明背景

2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

是用于治療癌癥、免疫系統(tǒng)疾病和自身免疫疾病的Mcl-1抑制劑，其制備、用途和藥物制劑先前在WO 2015/097123中有描述，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文作為參考。其制備具體公開(kāi)于WO 2015/097123的實(shí)施例30中。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，化合物A是

(2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述組合物中使用的化合物A是游離分子(不是其鹽)。

盡管化合物A是非常有前途的藥物，但它是難以配制的化合物。在水中，其溶解度低于0.001mg/mL(pH 7.5)。由于化學(xué)物質(zhì)可以以一種或另一種晶型呈現(xiàn)不同的物理性質(zhì)，所以藥物分子的這種多晶型可以影響藥物的貯存期限、溶解度、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)和作用。此外，不同的多晶型物在體內(nèi)可具有不同的吸收速率，導(dǎo)致比期望的更低或更高的生物活性。在極端情況下，不希望的多晶型物甚至可以顯示毒性。因此，理解和控制多晶型在將新藥物推向市場(chǎng)方面具有決定性的優(yōu)勢(shì)，其可以是更具活性的、更穩(wěn)定的或更廉價(jià)地制造的。然而，即使多晶型已經(jīng)是深入研究的主題，理解和控制這種現(xiàn)象也代表了重大的科學(xué)挑戰(zhàn)。很難預(yù)測(cè)給定分子是否將以一種或幾種晶型結(jié)晶，并且很難找到導(dǎo)致這種結(jié)晶的條件。

從工業(yè)角度來(lái)看，必要的是：能夠合成具有優(yōu)異純度的化合物，尤其是完全可重現(xiàn)的形式，具有有價(jià)值的溶解、過(guò)濾、干燥、易于配制和穩(wěn)定性的特征，這使得其可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存而對(duì)溫度、光、濕度或氧水平?jīng)]有特別要求。