[發明專利]包含至少一種適用于改變生物屏障的納米炸彈的組合物

在審

• 申請號: 201980080211.1
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN113164603A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 凱文·布雷克曼斯;胡安·弗萊爾;斯特凡·德斯曼特
• 申請（專利權）人: 根特大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柴云峰;張瑩

本發明涉及一種包含至少一個納米炸彈的組合物，該納米炸彈包含至少一個第一顆粒和緊鄰該第一顆粒的至少一個第二顆粒。所述至少一個第一顆粒能夠吸收電磁輻射以產生蒸汽氣泡。蒸汽氣泡的產生導致至少一個第二顆粒被推動距離D。該組合物適合于改變生物屏障，特別是用于使生物屏障變形、透化或穿孔。本發明還涉及改變生物屏障的方法。

發明領域

本發明涉及包含至少一種納米炸彈的組合物，所述納米炸彈適用于改變生物屏障，并且特別地適于使生物屏障變形、透化或穿孔。更具體地，本發明涉及適用于藥物遞送、細胞療法、免疫療法、基因療法和細胞轉染的組合物。本發明進一步涉及組合物在改變生物屏障的方法中，特別是在使生物屏障變形、透化或穿孔的方法中的用途。

背景技術

將外源化合物遞送到細胞中是生物醫學應用中普遍存在的要求，無論是在生物學中創建突變細胞系，藥學中生物藥的藥物篩選，還是對用于成像的細胞進行標記。不管具體應用如何，共同的挑戰是克服細胞膜，其對大多數大分子和納米顆粒而言是一個主要障礙。

用于將化合物遞送到細胞中的物理方法已經引起了相當大的興趣。這類方法的共同之處在于增加了細胞膜的通透性，從而允許諸如分子或納米顆粒的化合物通過細胞膜。

用于將化合物遞送到細胞中的一種已知物理方法是電穿孔。通過電穿孔，通過施加高壓電脈沖在細胞膜中形成小孔。盡管這種技術已經應用了數十年，但它有很多缺點。一個缺點是該技術誘導高細胞毒性。

用于將化合物遞送到細胞中的替代和較新的技術是激光誘導的光穿孔。在其原始形式下，通過精確地聚焦在細胞膜上的高強度飛秒(fs)激光脈沖在細胞膜上形成了孔。通過使用敏化納米顆粒，例如金納米顆粒，可以顯著提高該過程的通量。納米顆粒首先吸附到細胞膜上，隨后用寬場(即，未聚焦)激光輻照來照射。吸收激光后，細胞膜會通過局部光熱效應(例如局部加熱或激光誘導的水蒸汽納米氣泡(VNB)的形成)而透化。

盡管激光誘導的光穿孔是一種有前途的技術，但是它具有一些缺點。由于可以在細胞膜中產生的孔的尺寸受到限制，因此可以遞送到細胞中的化合物的尺寸也受到限制。特別大的大分子，例如質粒DNA，具有非常低的遞送效率。此外，激光誘導的光穿孔不適合透化某些類型的細胞，例如具有堅固的外細胞壁的細胞，例如植物細胞。另外，等離子體納米顆粒(plasmonic nanoparticle)，例如金納米顆粒，在用于形成VNB的強度激光照射下傾向于分裂成小塊。據報道，這種小金納米顆粒在被內化到細胞中時具有潛在的遺傳毒性。考慮到光穿孔法需要等離子體納米顆粒和細胞之間的緊密接觸，使用光穿孔例如用于轉染用于細胞療法的細胞可能存在納米毒理學問題。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種包含至少一個適合改變生物屏障例如細胞膜的納米炸彈的組合物，從而避免本領域已知組合物的缺點。

本發明的另一個目的是提供一種包含至少一個適合使生物屏障例如細胞膜變形、透化或穿孔的納米炸彈的組合物，從而避免本領域已知組合物的缺點。

另一個目的是提供適合于藥物遞送、細胞療法、免疫療法、基因療法和細胞轉染的組合物。

本發明的另一個目的是提供一種包含至少一個納米炸彈的組合物，所述納米炸彈包含至少一個第一顆粒和至少一個第二顆粒，由此第一顆粒可以產生蒸汽泡，并且第二顆粒可以起納米彈丸的作用。

本發明的另一個目的是提供一種適合改變生物屏障的組合物，避免了所述組合物的第一顆粒與生物屏障之間的緊密接觸或直接接觸，例如不需要第一顆粒與細胞膜之間的緊密或直接接觸。

本發明的另一個目的是提供一種允許為生物屏障(例如細胞膜)提供尺寸為1nm至1000nm，例如10nm至1000nm的孔的組合物，從而允許相對較大的化合物穿過生物屏障(例如細胞膜)。

本發明的又一個目的是提供一種包含至少一個具有功能化的第二顆粒(例如載有藥物的納米彈丸)的納米炸彈的組合物。