[發明專利]用于克服類固醇抗性的戊二酰亞胺衍生物

在審

• 申請號: 201980076564.4
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN113164464A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 弗拉迪米爾·葉夫根尼耶維奇·涅博利辛
• 申請（專利權）人: 化學免疫療法有限責任公司
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K31/56;A61P37/00;A61P43/00;A61K31/375;A61P11/06;A61P37/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;張福譽

本發明涉及藥物，特別地涉及通過使用1?(2?(1H?咪唑?4?基)乙基)哌啶?2，6?二酮化合物(式I)有效用于治療與異常干擾素γ信號傳導相關的疾病(例如干燥綜合征、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡或系統性硬化病)以及治療患有咳嗽的患者和用于在具有類固醇抗性的患者中治療病癥(例如哮喘、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和胃腸道疾病)的新藥物。本發明提供了用于克服類固醇抗性的新的有效藥物的產生。

技術領域

本發明涉及藥物，特別是涉及在治療與異常干擾素γ信號傳導相關的疾病(例如干燥綜合征、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡或系統性硬化病)方面以及在治療患有咳嗽的患者方面和在類固醇抗性患者中治療病癥(例如哮喘、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和胃腸疾病)方面有效的新藥物。

背景技術

慢性炎性疾病的治療問題是現代醫學最實際且具有社會意義的問題之一。目前，慢性炎性疾病的病原學治療中的主要藥物是皮質類固醇-潑尼松龍、地塞米松、氫化可的松、倍他米松等[Am J Respir Crit Care Med.2017Aug 15；196(4)：414-424]。糖皮質類固醇(GCS)是用于治療支氣管哮喘、慢性腎小球腎炎、間質性腎炎、類風濕性關節炎的最有效藥物；它們在較小程度上用于治療慢性阻塞性支氣管炎、自身免疫性胰腺炎和潰瘍性壞死性結腸炎。它們的治療作用是由于強大的抗炎作用引起，所述抗炎作用與對炎性細胞和由這些細胞產生的介質的抑制作用相關，并且包括抑制細胞因子(白介素)和促炎介質的產生以及它們與靶細胞的相互作用[Mediators Inflamm.1998；7(4)：229-37]。

重要的是要注意，在長期治療過程中，在很大一部分患者中對皮質類固醇藥物的敏感性降低，即發生了對類固醇的抗性。在不存在明顯治療性作用的情況下表現出對類固醇治療的低敏感性，并且這需要提高皮質類固醇劑量。然而，在類固醇抗性患者中，類固醇劑量的提高提供了僅短時間的抗炎和治療性作用提高。除了在長期皮質類固醇治療過程中出現抗性之外，在臨床實踐中該疾病還以類固醇抗性形式出現，這使對用于病原學治療的藥物的選擇極大地復雜化并且是治療這些患者的主要問題[CurrAllergy AsthmaRep.2002Mar；2(2)：144-50]。

類固醇抗性發生在多種炎性和自身免疫病中，包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和腸病[Arthritis Res Ther.2016Jun14；18(1)：139，和Clin Rheumatol.2016May；35(5)：1367-75]。類固醇抗性在本質上通常是局部的，即它在慢性炎癥區域中觀察到。類固醇抗性發生的主要可能機制包括激素受體復合物從細胞質移位到細胞核中的缺陷、“炎性”細胞因子(特別是IL-2、IL-4、IL-13)的過多產生、細胞中異常β受體的表達提高、“激素受體”復合物與轉錄因子(例如，AP-1)的結合、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)誘導的類固醇受體磷酸化以及組蛋白脫乙酰基酶活性的降低[J Steroid Biochem Mol Biol.2010May31；120(2-3)：76-85]。

用于提高所使用治療的治療效力的已知方法是向患有自身免疫病的患者施用與細胞抑制藥物組合的類固醇[Kotter I.，Duck H.，Saal J.et al.Therapy of Behcet′sdisease//Ger.J.Ophthalmol.-1996.-Vol.5，No.2.-p.92-97.]。然而，這樣的復雜治療使現有的副作用(腎毒性、肝毒性和血毒性)惡化，這是由于兩組藥物(皮質類固醇和細胞抑制劑二者)均具有明顯副作用的事實。當以組合施用時，常見的副作用多方面提高。有時，可存在副作用的增強直至發生中毒危機。因此，在臨床實踐中，迫切需要可克服類固醇抗性的藥物。