[發(fā)明專利]噻吩并吡啶酮衍生物的一水合鉀鹽及其制備方法在審
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201980074444.0 | 申請(qǐng)日: | 2019-11-18 |
公開(公告)號(hào): | CN113166168A | 公開(公告)日: | 2021-07-23 |
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 塞巴斯蒂安·博澤;馬克·蘭茨;德尼茲·阿里坎;安東尼·奧沙利文;索菲·阿拉庫(kù)-博澤克;勞爾·納瓦雷 | 申請(qǐng)(專利權(quán))人: | 博希爾公司 |
主分類號(hào): | C07D495/04 | 分類號(hào): | C07D495/04;A61P1/16;A61P3/06;A61P3/04;A61P3/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P9/12;A61P3/10 |
代理公司: | 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219 | 代理人: | 劉慧;金海霞 |
地址: | 法國(guó)*** | 國(guó)省代碼: | 暫無(wú)信息 |
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摘要: | |||
搜索關(guān)鍵詞: | 噻吩 吡啶 衍生物 水合 鉀鹽 及其 制備 方法 | ||
1.一種用于制備式(I)所示一水合鉀鹽的方法,
所述方法包括以下步驟:
(A)在包含水和選自乙酸正丁酯和異丙醇的溶劑的溶液中,使式(II)化合物與碳酸鉀反應(yīng):
(B)形成沉淀物;以及
(C)優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾,回收在步驟(B)中獲得的沉淀物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟(B)包括以下子步驟:
(b1)將步驟(A)中獲得的混合物加熱至70℃至120℃之間的溫度;以及
(b2)將步驟(b1)中獲得的混合物冷卻至-15℃至35℃之間的溫度,以獲得沉淀物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述溶劑是異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(A)中使用的碳酸鉀的量,相對(duì)于所述式(II)化合物,在0.25當(dāng)量至3當(dāng)量之間,優(yōu)選在0.5當(dāng)量至0.6當(dāng)量之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述式(II)化合物通過(guò)包括以下步驟的方法獲得:
(a’)在堿B1的存在下,使6-乙?;?5-羥基四氫化萘與親電芐基源、優(yōu)選芐基溴反應(yīng);
(b’)在六甲基二硅氮烷和乙酸的存在下,使步驟(a’)中獲得的化合物與氰基乙酸乙酯反應(yīng);
(c’)在堿B2的存在下,使步驟(b’)中獲得的化合物與硫反應(yīng);
(d’)任選地形成步驟(c’)中獲得的化合物的鹽,優(yōu)選鹽酸鹽;
(e’)使步驟(c’)或(d’)中獲得的化合物與親電氯源、優(yōu)選N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng);
(f’)使步驟(e’)中獲得的化合物與苯乙酰氯反應(yīng);
(g’)使步驟(f’)中獲得的化合物與堿B3反應(yīng);
(h’)使步驟(g’)中獲得的化合物與三溴化硼或三氯化硼、優(yōu)選三氯化硼反應(yīng);以及
(i’)任選地回收步驟(h’)中獲得的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中步驟(a’)在乙腈中進(jìn)行,且B1是碳酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法,其中所述堿B2是嗎啉或碳酸氫鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法,其中B3是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀和叔丁醇鉀,優(yōu)選叔丁醇鉀。
9.式(I)所示的一水合鉀鹽:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一水合鉀鹽,其是具有借助于衍射儀使用CuK(α)輻射測(cè)得的以下XRPD峰的固體形式,:
11.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一水合鉀鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一水合鉀鹽或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物,用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一水合鉀鹽或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物,用于治療或預(yù)防糖尿病,代謝綜合征,肥胖癥,肝病,肝脂肪變性,非酒精性脂肪肝病(NAFLD),非酒精性脂肪性肝炎(NASH),肝纖維化,血脂異常,高甘油三酯血癥,高膽固醇血癥,炎癥,癌癥,心血管疾病,動(dòng)脈粥樣硬化,高血壓,視網(wǎng)膜病變,神經(jīng)病,包括但不限于MELAS(線粒體腦肌病、乳酸性酸中毒和中風(fēng)樣發(fā)作)、Leigh氏綜合征、LHON(Leber遺傳性視神經(jīng)病)或MNGIE(線粒體神經(jīng)胃腸道腦肌病)的線粒體病癥和肌病,諸如杜興氏肌萎縮癥、貝克型肌萎縮癥(BMD)或脊髓性肌萎縮癥的神經(jīng)肌肉疾病,神經(jīng)退行性疾病,肺纖維化,年齡相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,阿爾茨海默病或代謝性疾病,優(yōu)選NAFLD或NASH。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13使用的藥物組合物或一水合鉀鹽,其中所述一水合鉀鹽以20mg至1000mg、優(yōu)選60mg至500mg的日劑量施用于對(duì)象。
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