[發明專利]用于根除幽門螺旋桿菌感染的新穎的益生菌

在審

• 申請號: 201980070477.8
• 申請日: 2019-10-23
• 公開（公告）號: CN113453697A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 貝拉爾迪諾·瓦伊拉
• 申請（專利權）人: 貝拉爾迪諾·瓦伊拉
• 主分類號: A61K35/745
• 分類號: A61K35/745;A61K35/747;C12N1/20
• 代理公司: 北京華夏泰和知識產權代理有限公司 11662
• 代理人: 陰亮

獲得了新穎的對幽門螺旋桿菌感染具有增強的活性的益生菌克隆。新穎的克隆源自嗜酸乳桿菌和動物雙歧桿菌乳酸種的選定菌株。它們有利地不易受到目前用于治療螺旋桿菌感染的抗生素的影響，這使得它們對幽門螺旋桿菌感染的根除中與所述抗生素的共同治療是理想的。本文報告了本益生菌之間的組合的協同作用及其對抗生素對幽門螺旋桿菌的活性的強佐劑作用。

發明領域

本發明涉及益生菌微生物及其在醫學，尤其是在細菌感染的治療和預防中的用途的領域。本發明還涉及目的是改善治療效果，尤其是在治療和預防幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染的領域中的益生菌微生物的修飾。

現有技術

幽門螺旋桿菌是一種革蘭氏陰性、耐酸和嗜二氧化碳的微生物，在人類胃中發現其龕影并且其與人一起進化。目前，該菌種感染超過50％的成年全球人口(Hooi)。胃黏膜的定植刺激強烈的局部和全身炎癥和免疫應答，其與由細菌產生的有毒物質一起引起10％至20％感染個體的消化性潰瘍和1％至3％感染個體的胃癌(Suerbaum S,Michetti P)。

能夠通過使用與諸如阿莫西林、克拉霉素、硝基咪唑、氟喹諾酮和四環素的抗生素相關的質子泵抑制劑(PPI)的治療來實現感染的根除，所述抗生素通常組合使用(Malfertheiner)。這些抗生素的長期使用以產生化學藥抗性菌株而結束，并導致治愈率的持續降低。此外，給予抗生素通常產生在許多情況下可能導致治療暫停的不利影響(Alba)。

除了經典的治療方案，益生菌微生物(益生菌)的給予最近已確保關于根除百分比的增加和不期望的效果的減少的治療成功的某些改善(Dang)。使用的益生菌更經常屬于乳桿菌(Lactobacillus)屬和雙歧桿菌(Bifidobacterium)屬。嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)和乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)是更通常使用的菌種，因為已經認為向人類給予它們是安全的(Dang,Borriello)。這些生物體是耐酸和耐膽汁的；它們在體外粘附于細胞，并且可以通過產生酸、細菌素等來對幽門螺旋桿菌(H.pylori)施加殺菌活性，參閱例如US2016/0279180。

出版物International Journal of Antimicrobial Agents(抗微生物劑的國際期刊),22,2003 p.360-366描述了嗜酸乳桿菌(菌株CRL639、LB、NAS、DDS-1)和長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)(BB536)的特定菌株對幽門螺旋桿菌(H.pylori)的體外抑制活性；該活性被描述為菌株依賴的；該文獻還綜述了在使用抗生素的共同治療中使用益生菌微生物的許多研究，其顯示對幽門螺旋桿菌根除的不一致的效果：尤其是發現來自不同來源的乳桿菌益生菌是有效或無效的。在FEMS Immunology and Medical Microbiology(FEMS免疫學和醫學微生物學),53(1),2008,p.107-113中公布的初步研究中，已經報道了乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)(Bi-07,Bl-04)、嗜酸乳桿菌(La-14,NCFM)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)(Lp-115)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)(Lpc-37)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivaris)(Ls-33)的某些菌株的部分免疫球蛋白增強效果；該效果被限制為IgG，而不是針對IgA或IgM；這些益生菌被描述為潛在地用于增加口服疫苗接種的效果(該研究限于霍亂疫苗接種的患者)，然而總的疫苗接種名稱沒有增加。專利申請EP2270133公開了兩歧雙歧桿菌的兩個菌株(分別為CP5和LGG)，其對幽門螺旋桿菌具有抗菌性，并且對各種抗生素劑具有抗性；該文獻將對幽門螺旋桿菌的抗菌活性歸因于這些特定益生菌產生的特定肽代謝物，這些特定肽代謝物不是由相同菌種的其他菌株產生的?？傊?，甚至在相同益生菌菌種的不同菌株中，上述結果突顯了抗菌效果的大的可變性，導致不同菌株對根除感染不可預測地有效或無效；還顯示了在霍亂毒素的存在下由某些益生菌菌株引起的對免疫系統的復雜反應，以及從這些益生菌菌株導出具體有效的免疫刺激效用的困難，尤其在存在不同毒素時。