[發明專利]用于預防或治療肥胖或非酒精性脂肪性肝炎的包含氫醌衍生物的藥物組合物

在審

• 申請號: 201980069912.5
• 申請日: 2019-09-09
• 公開（公告）號: CN112955132A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 姜鐘求;姜碩模;裵興模
• 申請（專利權）人: 生物毒性技術有限公司
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P3/04;A61P1/16;A23L33/10
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 魏彥

本發明是包含式1的氫醌衍生物作為有效成分的藥物組合物，具有可通過抑制體重增加及內臟脂肪蓄積來預防或治療肥胖，另外可通過抑制肝組織內脂肪的蓄積及肝小葉炎癥以及改善胰島素抗性而獲得預防或治療非酒精性脂肪性肝炎的效果。

技術領域

本發明涉及用于預防或治療肥胖或非酒精性脂肪性肝炎的包含氫醌(hydroquinone)衍生物的藥物組合物。

背景技術

肥胖是指，由于能量的攝入和消耗的不平衡，脂肪在體內過度積聚，而導致脂肪組織異常增加的狀態。肥胖分為：沒有特定病因的因攝取過度熱量和缺乏運動而導致的單純性肥胖；以及由遺傳因素、內分泌疾病、下丘腦食欲調節中樞異常以及藥物副作用而繼發的癥狀性肥胖。在所有肥胖患者中，單純性肥胖約占95％。

與肥胖自身的風險相比，因肥胖可能引起的各種并發癥，其嚴重性被進一步認識。眾所周知，肥胖會增加發生如高血壓、高脂血癥、糖尿病等的代謝綜合征、脂肪肝、關節異常以及癌癥的風險。

目前，市售中的代表性的肥胖治療劑包括以奧利司他(Orlistat)為主原料的羅氏鮮(Xenical)^TM(羅氏(Roche))、以西布曲明(Sibutramine)為主原料的諾美婷(Reductil)^TM(雅培(Abbott))等，但是由于表現出惡心、腹瀉、腹痛、失眠、血壓升高、脂肪肝等的副作用，因此需要開發一種副作用少且安全的肥胖治療劑。

最近，由于肥胖人口的增加而導致的代謝綜合征患病率增加，非酒精性脂肪肝病的患病率也隨之增加。據報道，脂肪肝是由如上所述的肥胖的并發癥引起，或者也可由其他多種原因引起，例如，酒精、糖尿病、營養不良、藥物濫用等，其被定義為在組織檢查中脂肪沉積在5％以上的肝細胞上的情況。尤其，將在沒有顯著的酒精攝取、沒有導致脂肪肝的藥物的服用、沒有伴隨其他原因的肝疾病等的情況下，在影像檢查或組織檢查中顯示出肝內脂肪沉積跡象的疾病稱為“非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)”，其包括單純性脂肪肝(simple steatosis)以及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。單純性脂肪肝的預后相對較好，而非酒精性脂肪性肝炎是一種可致命的疾病，具體地，其在10～20％的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中發病的疾病，表現出肝內脂肪沉積以及伴隨肝細胞損傷的炎癥，9～25％的患者進展為肝硬化，而其中的30～40％死于肝病的并發癥。

非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抗性等代謝綜合征密切相關，但未報導病理機制和治療方法。非酒精性脂肪性肝炎的診斷主要通過組織病理學檢查來進行，診斷為非酒精性脂肪性肝炎的最低限度的必要的發現包括脂肪癥、肝細胞的氣球樣變性、肝小葉炎癥。為了有效治療這種非酒精性脂肪性肝炎，重要的是通過抑制非酒精性脂肪肝進展到脂肪肝炎的同時改善脂肪肝炎，從而抑制進展到下一階段。進而，通過運動療法或藥物治療來減少與非酒精性脂肪性肝炎相關的胰島素抗性和內臟脂肪蓄積等是治療中非常重要的管理項目。

隨著因非酒精性脂肪性肝炎導致的社會性費用增加，許多研究人員已嘗試開發治療劑，但目前為止，尚沒有已證明對非酒精性脂肪肝病的臨床效果的藥物治療，尤其尚未開發出可以防止非酒精性脂肪性肝炎的發生或進展的治療藥。全世界尚無獲批的非酒精性脂肪性肝炎治療劑，僅存在考慮到對患者的安全性和有效性而作為第二方案的標簽外(off-label)藥物。雖然胰島素抗性改善劑(例如，PPARs(Peroxisome proliferator-activatedreceptors)激動劑(agonists))或法尼酯X受體激動劑(Farnesoid X Receptor(FXR)agonist)等正在臨床開發中，但尚無證明有治療效果的藥物，而且還存在引起血脂異常等的副作用的藥物。另外，由于非酒精性脂肪性肝炎涉及各種病理生理，因而在許多情況下，僅靠一般的抗氧化、抗炎效果是無法在實際動物實驗、臨床試驗中顯示充分的治療效果。