[發明專利]吡咯并苯并二氮雜?綴合物

在審

• 申請號: 201980069665.9
• 申請日: 2019-10-18
• 公開（公告）號: CN113286617A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: P·W·霍華德;I·哈欽森;L·馬斯特森
• 申請（專利權）人: 免疫醫療有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;徐婕超

1.一種式I的化合物：

以及其鹽和溶劑化物，其中：

D代表基團D1或D2：

虛線指示C2與C3之間任選存在雙鍵；

當C2與C3之間存在雙鍵時，R²選自由以下組成的組：

(ia)C_5-10芳基，其任選地被一個或多個選自包括以下的組的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7雜環基以及雙-氧基-C_1-3亞烷基；

(ib)C_1-5飽和脂族烷基；

(ic)C_3-6飽和環烷基；

(id)其中R¹¹、R¹²和R¹³中的每一個獨立地選自H、C_1-3飽和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和環丙基，其中所述R²基團中碳原子的總數不超過5；

(ie)其中R^15a和R^15b中的一個為H并且另一個選自：苯基，所述苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基的基團取代；吡啶基；以及苯硫基；以及

(if)其中R¹⁴選自：H；C_1-3飽和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；環丙基；苯基，所述苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基的基團取代；吡啶基；以及苯硫基；

當C2與C3之間存在單鍵時，

R²選自H、OH、F、diF和其中R^16a和R^16b獨立地選自H、F、C_1-4飽和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基任選地被選自C_1-4烷基酰氨基和C_1-4烷基酯的基團取代；或，當R^16a和R^16b中的一個是H時，另一個選自腈和C_1-4烷基酯；

D’代表基團D’1或D’2：

其中虛線指示C2’與C3’之間任選存在雙鍵；

當C2’與C3’之間存在雙鍵時，R²²選自由以下組成的組：

(iia)C_5-10芳基，其任選地被一個或多個選自包括以下的組的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7雜環基以及雙-氧基-C_1-3亞烷基；

(iib)C_1-5飽和脂族烷基；

(iic)C_3-6飽和環烷基；

(iid)其中R²¹、R^22a和R²³中的每一個獨立地選自H、C_1-3飽和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和環丙基，其中所述R²²基團中碳原子的總數不超過5；

(iie)其中R^25a和R^25b中的一個是H并且另一個選自：苯基，所述苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基的基團取代；吡啶基；以及苯硫基；以及

(iif)其中R²⁴選自：H；C_1-3飽和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；環丙基；苯基，所述苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基的基團取代；吡啶基；以及苯硫基；

當C2’與C3’之間存在單鍵時，

R²²選自H、OH、F、diF和其中R^26a和R^26b獨立地選自H、F、C_1-4飽和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基任選地被選自C_1-4烷基酰氨基和C_1-4烷基酯的基團取代；或，當R^26a和R^26b中的一個是H時，另一個選自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn以及鹵素；

其中R和R’獨立地選自任選取代的C_1-12烷基、C_3-20雜環基以及C_5-20芳基；

R⁷選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn以及鹵素；

R″為C_3-12亞烷基，所述鏈可被一個或多個雜原子，例如O、S、NR^N2(其中R^N2為H或C_1-4烷基)，和/或芳環，例如苯或吡啶中斷；

Y和Y'選自O、S或NH；

R^6’、R^7’、R^9’分別選自與R⁶、R⁷和R⁹相同的基團；

R^11b選自OH、OR^A，其中R^A為C_1-4烷基；并且

R^L為用于連接至細胞結合劑的接頭，其為：

其中

Q為下式的三肽殘基：

其中x為1或2，并且-C(＝O)-Q^X-NH-為二肽殘基；

X為：

其中a＝0至5，b＝0至16，c＝0或1，d＝0至5；

G^L為用于連接至配體單元的接頭；

并且

(a)R³⁰為H，并且R³¹為OH或OR^A，其中R^A為C_1-4烷基；或

(b)R³⁰和R³¹在它們所結合的所述氮原子與所述碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或

(c)R³⁰為H并且R³¹為SO_zM，其中z為2或3并且M為一價藥學上可接受的陽離子；或

(d)R³⁰為H并且R³¹為H或＝O；或

(e)R³¹為OH或OR^A，其中R^A為C_1-4烷基并且R³⁰選自：

(e-i)

(e-ii)

(e-iii)其中R^Z選自：

(z-i)

(z-ii)OC(＝O)CH₃；

(z-iii)NO₂；

(z-iv)OMe；

(z-v)葡萄糖醛酸苷；

(z-vi)NH-C(＝O)-X₁-NHC(＝O)X₂-NH-C(＝O)-R^ZC，其中-C(＝O)-X₁-NH-和-C(＝O)-X₂-NH-代表中性氨基酸殘基并且R^ZC選自Me、OMe、CH₂CH₂OMe和(CH₂CH₂O)-₂Me。