[發明專利]用于預防或降低短暫性腦缺血發作發病率的組合物及方法

在審

• 申請號: 201980069403.2
• 申請日: 2019-08-28
• 公開（公告）號: CN112888312A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 熊志剛;羅杰·賽門
• 申請（專利權）人: 莫爾豪斯醫學院
• 主分類號: A01N37/18
• 分類號: A01N37/18;A61K31/155;A61K31/40;A61K31/439;A61K31/4418;A61K31/4965
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 張瑋瑋

一種用于在有發生中風風險的個體中預防或降低短暫性腦缺血發作的發病率的組合物及方法，包括向所述個體口服施用預防有效量的包括能夠穿透血腦屏障的ASIC1a抑制劑的醫藥組合物。在所公開方法中所使用的優選ASIC1a抑制劑包括阿米洛利及阿米洛利類似物。

相關申請的交叉參考

本申請主張于2018年8月28日提出申請的美國申請第16/114,815號的優先權。所有上述申請的全部內容均以引用方式并入本文。

技術領域

本申請涉及神經學及心臟學領域。特別是，本申請涉及用于預防或降低個體TIA發病率及神經損傷的包括ASIC1a抑制劑的組合物。

背景技術

短暫性腦缺血發作(“transient ischemic attack；TIA”或“小卒中(ministroke)”)是暫時性神經功能障礙的急性發作，通常持續不到1小時(有時長達24小時)。TIA是由組織的氧流量短暫中斷或血液供應短暫紊亂引起的，通常是因不伴有梗死的血凝塊阻塞。當癥狀持續時間較長并伴有梗死時，所述功能障礙歸類為中風。

盡管TIA的經典定義包括癥狀持續長達24小時，但神經影像方面的進展表明，許多此類病例表現為癥狀消退的輕微卒中，而非真正的TIA。因此，美國心臟協會(AmericanHeart Association)及美國中風協會(American Stroke Association；ASA)認可TIA的基于組織的定義(即，局灶性腦缺血發作而非急性梗死)而非基于時間的定義。

TIA最常見的原因是栓子(血凝塊)阻塞了大腦(其次是脊髓及視網膜)中的動脈。通常，血凝塊是由兩條頸動脈之一中的動脈粥樣硬化斑塊導致，或者，血凝塊是來自心臟，例如房顫(artrial fibrillation；AFIB)患者。TIA的癥狀通常包括暫時性黑朦(視覺喪失)、失語癥(講話困難)、輕偏癱(一側肢體無力)及/或感覺異常(麻木)。

TIA通常被認為是中風臨近的警告。TIA的識別很重要，因為后續中風的發病率在接下來的7天內高達11％，在接下來的5年內高達24-29％。然而，高達80％的TIA后中風是可預防的。因此，早期診斷及治療至關重要。

根據美國中風協會(ASA)的現行指南，風險因素包括不可改變的因素(年齡、性別、種族及顯著的家族史)；可改變的因素(體重、高血壓、不健康的脂質分布、大腦微出血、心血管疾病，包括冠狀動脈疾病、心肌梗死、外周動脈疾病、瓣膜病、房顫、房撲；糖尿病；及生活方式選擇(吸煙、飲酒、使用非法藥物、不健康的飲食/營養不良以及缺乏運動)。

房顫(AFIB)及房撲(atrial flutter；AFL)患者發生TIA及中風的風險更高。AFIB影響北美約230萬人，歐洲聯盟約450萬人，且由于人口老齡化，AFIB正成為一個日益嚴重的公共衛生問題。AFIB是指心臟的上腔以不協調及無組織的方式搏動，導致非常不規則且快速的節律(即，心跳不規則)。當未完全泵出心腔時，血液會聚集并凝結。如果心房中形成血凝塊，且所述血凝塊離開心臟并阻塞大腦中的動脈，則會導致TIA或中風。結果，約15％的中風是由AFIB引起的。

AFL是一種常見的心律失常，類似于AFIB，是最常見的心律失常。這兩種疾病均為室上性(心室以上)心動過速(快速心跳)的類型。在AFIB中，心臟跳動很快，沒有規律或節律。相比之下，在AFL中，心臟的上腔(心房)搏動異常快，但有規律，導致心房肌收縮快于下腔(心室)并與之不同步。AFL患者在心電圖(electrocardiogram；ECG)(一種用于診斷異常心律的檢查)上表現出明顯的“鋸齒”模式。

如果不進行治療，AFIB及AFL的副作用可能會危及生命。隨著血液在心臟中聚集(AFIB)或移動更慢(AFL)，更有可能形成血凝塊。如果血凝塊被泵出心臟，它可能會移動到大腦、脊髓或視網膜，從而導致TIA或中風。