[發明專利]一種MEK抑制劑的晶型、無定形及其應用

有效

• 申請號: 201980069331.1
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN112912380B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 毛慶華;吳家虎;姚婷;吳成德
• 申請（專利權）人: 基石藥業（蘇州）有限公司;拓石藥業（上海）有限公司;基石藥業
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/436;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;馬續紅

公開了一種作為MEK抑制劑的式(Ⅰ)化合物的多晶型、無定形及其制備方法和應用。

本申請主張如下優先權：

CN201811573858.1，申請日：2018.12.21。

技術領域

本發明涉及到一種作為MEK抑制劑的式(I)化合物的多晶型、無定形及其制備方法和應用。

背景技術

MAPK通路存在于細胞增殖，分化，凋亡與應激反應等一系列細胞進程中。目前已知的MAPK通路有四條：ERK1/2，JNK，p38與ERK5。其中最重要且最廣為人知的MAPK通路之一，是Ras/Raf激酶通路。該通路首先由細胞外生長因子(即PDGF或EGF等)與跨膜受體(即PDGFR或EGFR或ErbB2等)結合，活化受體，而活化的受體通過鳥苷酸交換因子(如SOS)使膜內的Ras與GTP結合并活化；被激活的Ras進一步間接磷酸化并活化Raf(此通路中的MAPKKK)；然后，活化的Raf在MEK1/2(此通路中的MAPKK)的兩個絲氨酸殘基上進行磷酸化(MEK1對應S218與S222；MEK2對應S222與S226)(Ahn?et?al.，Methods?in?Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK二聚后移向細胞核內并積聚(Khokhlatchev?et?al.，Cell，1998，93，605-615)。在細胞核內的ERK涉及到許多細胞功能，包括但不限于核轉運，信號轉導，DNA修復，核小體組裝與遷移以及mRNA加工與翻譯(Ahn?et?al.，Molecular?Cell，2000，6，1343-1354)。

RAF-MEK-ERK通路能傳導由生長因子與致癌因子發出的增殖與抗凋亡信號，從而促進細胞的生長，發展與轉移；若通路涉及的基因發生突變或生長因子、下游信號蛋白或蛋白激酶過表達，將會導致細胞增殖失控并最終導致腫瘤形成。舉例來說，癌細胞突變引起生長因子過表達，從而導致其內部的MAPK通路的持續激活；或因突變導致激活的Ras復合物的無法去活化，同樣也會造成MAPK通路的持續激活；近來，人們已從超過60％的黑素瘤中識別出bRaf變異(Davies，H.et?al.，Nature，2002，417，949-954)。這些bRaf變異導致了自發活化的MAPK級聯的產生。人們在胰腺癌，結腸癌，肺癌，卵巢癌與腎癌等原發性腫瘤樣本與細胞系的研究中，也觀察到了MAPK通路的自發性或者過度活化現象(Hoshino，R.et?al.，Oncogene，1999，18，813-822)。因此，由于基因突變引起的MAPK通路過度活化與癌癥之間有很強的相關性。

因為MAPK通路處于細胞增殖與分化中的中樞位置，抑制該通路將有利于治療多種過度增殖疾病，而該通路中處于Ras與Raf下游的MEK則成為了該通路中的關鍵角色。此外，目前已知可由MEK磷酸化并激活的底物僅有MAPK，即ERK1與ERK2，這種嚴格的選擇性及其雙功能激酶獨特能力，使其成為了很具吸引力的藥物靶標，具有潛在而廣泛的治療應用，比如，惡性與良性過度增殖疾病，免疫調節與炎癥。