[發明專利]咪唑喹啉化合物及其應用

在審

• 申請號: 201980068724.0
• 申請日: 2019-09-05
• 公開（公告）號: CN113164460A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: L·楊
• 申請（專利權）人: 博笛生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/4745;A61K39/395
• 代理公司: 北京中原華和知識產權代理有限責任公司 11019
• 代理人: 陳偉;康志梅

本申請提供了咪唑喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們是toll樣受體7和8(TLR7/8)的激動劑。本申請還提供了包含本申請提供的咪唑喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的組合物和藥物組合物。本申請還提供了使用本申請提供的咪唑喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，其是通過向受試者施用治療有效量的咪唑喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽來治療有需要的受試者的各種疾病，例如病毒、癌癥和過敏性疾病。

相關申請

本申請要求2018年9月7日提交的美國臨時專利申請號62/728556的權益，其全部內容通過引用并入本申請。

背景技術

Toll樣受體(TLRs)在病原體識別和先天免疫激活中具有根本性作用。TLR7和TLR8分別是Toll樣受體7和8，它們在人類X染色體上彼此緊鄰。TLR7和TLR8均可識別諸如HIV和HCV的病毒的單鏈RNA。已顯示TLR7在自身免疫性疾病例如系統性紅斑狼瘡(SLE)的發病機理以及抗病毒免疫調節中起重要作用。最近，TLR8的遺傳變異與肺結核的易感性有關。TLR7在人類和小鼠中均起作用，而TLR8僅在人類中起作用，但似乎抵消了TLR7的活性。TLR7/8激動劑作為免疫應答增強劑的好處之一是可以同時刺激多種細胞類型。TLR7和TLR8主要在免疫細胞上表達，例如抗原呈遞細胞，包括漿細胞樣樹突細胞(pDC)和髓樣樹突細胞(mDC)，以及自然殺傷細胞和巨噬細胞。pDC和mDC上的TLR7/8激活會導致I型干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素12(IL-12)的誘導和釋放，這是啟動先天性和適應性免疫殺死癌細胞的重要步驟。因此，需要開發作為抗病毒和抗腫瘤化合物的TLR7和TLR8的小分子激動劑。

發明內容

本申請提供的化合物是咪唑喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。所述化合物是toll樣受體7和8(TLR7/8)的激動劑。可通過向受試者施用治療有效量的本申請提供的咪唑喹啉衍生物來使用所述化合物治療有需要的受試者的病毒感染(例如丙型肝炎(HCV))、癌癥(例如HER2陽性癌癥)、變應性疾病或其組合。

一方面，本申請提供了式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，

其中

每個R¹獨立為F、Cl、Br或I；

R²為—O-(C_3–5環烷基)、—O-(C_1–3烷基)、—O-(C_1–3鹵代烷基)、—S-(C_1–3烷基)、—S(O)(C_1–3烷基)或—S(O₂)(C_1–3烷基)；以及

n為0、1、2、3或4。

一些實施方式包括含有本申請所述化合物的藥物劑型。本申請所述的化合物或組合物可用于活化TLR7/8。除了用作獨立的免疫治療劑，例如抗病毒和抗癌劑外，本申請所述的化合物或組合物還可以用作癌癥疫苗或過繼性T細胞轉移方案中的佐劑。

一些實施方式包括與TLR7/8激動劑有關的疾病或病癥的治療方法，該方法包括將有效量的本申請所述的化合物施用于有需要的哺乳動物。

一些實施方式包括本申請所述的化合物在用于治療與TLR7/8激動劑相關的疾病或病癥的藥物的制備中的用途。

附圖說明

圖1顯示了實施例15中描述的TLR7/8激動劑的平均濃度與時間的大鼠的PK曲線。

詳細描述