[發明專利]肌肉靶向復合物及其用于治療蓬佩病的用途

在審

• 申請號: 201980064590.5
• 申請日: 2019-08-02
• 公開（公告）號: CN112912399A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 羅梅什·R·蘇布拉馬尼亞;穆罕默德·T·卡塔納尼;蒂莫西·威登
• 申請（專利權）人: 達因療法公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;C12N9/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

1.復合物，其包含與分子載荷共價連接的肌肉靶向劑，所述分子載荷配置成用于降低肌細胞中的糖原水平，其中所述肌肉靶向劑與肌細胞上的內化細胞表面受體特異性結合。

2.權利要求1所述的復合物，其中所述肌肉靶向劑是肌肉靶向抗體。

3.權利要求2所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體與轉鐵蛋白受體的胞外表位特異性結合。

4.權利要求3所述的復合物，其中所述轉鐵蛋白受體的所述胞外表位包含所述轉鐵蛋白受體的頂端結構域的表位。

5.權利要求3或4所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體與SEQ ID NO：1至3的C89至F760范圍內的序列的表位特異性結合。

6.權利要求3至5中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體與所述轉鐵蛋白受體之結合的平衡解離常數(Kd)為10^-11M至10^-6M。

7.權利要求3至6中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體與表1中列出的抗體競爭與轉鐵蛋白受體表位的特異性結合。

8.權利要求7所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體以小于或等于10^-6M的Kd競爭與轉鐵蛋白受體表位的特異性結合。

9.權利要求8所述的復合物，其中所述Kd為10^-11M至10^-6M。

10.權利要求3至9中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體不與所述轉鐵蛋白受體的轉鐵蛋白結合位點特異性結合，和/或其中所述肌肉靶向抗體不抑制轉鐵蛋白與所述轉鐵蛋白受體的結合。

11.權利要求3至10中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體與人、非人靈長類和嚙齒動物轉鐵蛋白受體中兩種或更多種的胞外表位交叉反應。

12.權利要求3至11中任一項所述的復合物，其中所述復合物配置成促進轉鐵蛋白受體介導的所述分子載荷內化到肌細胞中。

13.權利要求2至12中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體是嵌合抗體，任選地其中所述嵌合抗體是人源化單克隆抗體。

14.權利要求2至13中任一項所述的復合物，其中所述肌肉靶向抗體為ScFv、Fab片段、Fab′片段、F(ab′)₂片段或Fv片段的形式。

15.權利要求1至14中任一項所述的復合物，其中所述分子載荷是寡核苷酸。

16.權利要求15所述的復合物，其中所述寡核苷酸促進在成熟GAA mRNA中包含外顯子2。

17.權利要求15所述的復合物，其中所述寡核苷酸抑制GYS1的表達。

18.權利要求1至14中任一項所述的復合物，其中所述分子載荷是多肽。

19.權利要求17所述的復合物，其中所述多肽是重組野生型酸性α葡糖苷酶(GAA)。

20.權利要求15至17中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷酸間鍵聯。

21.權利要求20所述的復合物，其中所述至少一個經修飾核苷酸間鍵聯是硫代磷酸酯鍵聯。