[發(fā)明專利]乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-HT4

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980063526.5
• 申請(qǐng)日: 2019-09-27
• 公開（公告）號(hào): CN113164417A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 帕特里克·達(dá)勒馬涅;克里斯托夫·羅謝;西爾維·克萊森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 卡昂大學(xué);法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院;國(guó)家科學(xué)研究中心;蒙彼利埃大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/166
• 分類號(hào): A61K31/166;A61K31/27;A61K31/404;A61K31/439;A61K31/445;A61K31/4468;A61K31/4525;A61K31/473;A61K31/5375;A61K31/55;A61P25/28
• 代理公司: 北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

本發(fā)明涉及藥物組合物在預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病作為神經(jīng)保護(hù)劑的用途，該藥物組合物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和5?HT₄受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還涉及神經(jīng)保護(hù)藥物組合物在預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病中作為神經(jīng)保護(hù)劑的用途，該神經(jīng)保護(hù)藥物組合物包含同時(shí)、分別或依次使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑和5?HT₄受體激動(dòng)劑。

本發(fā)明涉及神經(jīng)退行性疾病的治療。

神經(jīng)退行性疾病是由基于神經(jīng)細(xì)胞的系統(tǒng)性變性和蛻膜脫落的神經(jīng)回路神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)崩潰而引起的疾病，已知它們是各種難治疾病，例如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病，路易體癡呆，血管性癡呆以及包括(i)非認(rèn)知神經(jīng)變性，(ii)非認(rèn)知神經(jīng)肌肉變性和(iii)運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)變性在內(nèi)的與衰老相關(guān)的問題、亨廷頓病、包括肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、唐氏綜合征、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮、腦萎縮、橄欖體橋腦小腦萎縮、核上性麻痹、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、2型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、額顳葉變性(FTD)和原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)。

神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀根據(jù)疾病的不同，從輕度到重度不等。它們包括震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)減退、運(yùn)動(dòng)遲緩、態(tài)度反射衰竭、自主神經(jīng)異常、搏動(dòng)、步態(tài)障礙、抑郁癥、情感冷漠、精神錯(cuò)亂、學(xué)習(xí)障礙、記憶衰退、認(rèn)知損害、肌萎縮癥、肌肉流失、肩胛帶失調(diào)、構(gòu)語(yǔ)障礙、吞咽困難、呼吸障礙、麻木、癱瘓和癡呆，這些是進(jìn)行日常活動(dòng)的主要障礙。

神經(jīng)退行性死亡是一種復(fù)雜的機(jī)制，可能是由于多個(gè)分子組導(dǎo)致的，這些分子組在表達(dá)、活性和/或調(diào)節(jié)出現(xiàn)問題時(shí)會(huì)觸發(fā)神經(jīng)退行性疾病。這可以解釋為什么到目前為止尚未建立抑制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性的有效方法。

除了消除這樣的疾病的病因外，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也很重要。例如，有人稱，在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到淀粉樣蛋白β肽的細(xì)胞毒性為病因的阿爾茨海默病中，神經(jīng)突的萎縮和突觸的減少都觸發(fā)了神經(jīng)功能的惡化，相反地，即使在這樣觸發(fā)之后，如果未完全變性或在不變性的情況下存活的神經(jīng)細(xì)胞可以被激活以延伸神經(jīng)突來(lái)恢復(fù)突觸，那么這些神經(jīng)細(xì)胞可以被恢復(fù)。

因此，迫切需要能夠保護(hù)神經(jīng)突但還能夠增加神經(jīng)突生長(zhǎng)并促進(jìn)新突觸形成的新藥劑，以預(yù)防和治愈神經(jīng)退行性疾病。

本發(fā)明滿足了這種需求。

實(shí)際上，本發(fā)明是由于發(fā)明人以下的出乎意料的發(fā)現(xiàn)而得到的：乙酰膽堿酯酶抑制劑活性和5-HT₄受體激動(dòng)劑活性的組合具有神經(jīng)保護(hù)活性，因?yàn)槌藴p少Tau過度磷酸化之外，它還能夠增加神經(jīng)突生長(zhǎng)，維持突觸率，最重要且出乎意料地，促進(jìn)新突觸的形成，而僅顯示乙酰膽堿酯酶抑制劑活性的化合物(如多奈哌齊)則無(wú)法達(dá)到。

由于這種對(duì)神經(jīng)突的一般有效的保護(hù)作用，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑活性和5-HT₄受體激動(dòng)劑活性的組合物作為神經(jīng)保護(hù)劑用于預(yù)防和/或治療任何涉及神經(jīng)突變性的神經(jīng)退行性疾病是非常有前景的。

因此，本發(fā)明涉及藥物組合物作為神經(jīng)保護(hù)劑用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的用途，該藥物組合物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-HT₄受體激動(dòng)劑。

本發(fā)明還涉及神經(jīng)保護(hù)藥物組合物作為神經(jīng)保護(hù)劑用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的用途，該神經(jīng)保護(hù)藥物組合物包含同時(shí)、分別或依次使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-HT₄受體激動(dòng)劑。

本發(fā)明還涉及與5-HT₄受體激動(dòng)劑組合的乙酰膽堿酯酶抑制劑作為神經(jīng)保護(hù)劑用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的用途。

本發(fā)明還涉及與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合的5-HT₄受體激動(dòng)劑作為神經(jīng)保護(hù)劑用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的用途。

具體實(shí)施方式

乙酰膽堿酯酶抑制劑

“乙酰膽堿酯酶”或“AChE”在本文中是指EC 3.1.1.7類的水解酶，其催化乙酰膽堿和一些其他充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)的膽堿酯的分解。