[發(fā)明專利]2,6-二氨基吡啶化合物在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201980057907.2 | 申請日： | 2019-08-29 |
| 公開（公告）號： | CN112601525A | 公開（公告）日： | 2021-04-02 |
| 發(fā)明（設計）人： | T·B·德拉姆 | 申請（專利權(quán)）人： | 伊萊利利公司 |
| 主分類號： | A61K31/4439 | 分類號： | A61K31/4439;C07D213/00;A61P3/10;A61P9/04 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 王穎煜;彭昶 |
| 地址： | 美國印*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基 吡啶 化合物 | ||
本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及式I化合物用于治療代謝病癥，如2型糖尿病、心力衰竭、糖尿病性腎病和非酒精性脂肪性肝炎的用途：式I。
本發(fā)明涉及新穎的己酮糖激酶（KHK）抑制劑化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物用于治療某些代謝病癥的用途，所述代謝病癥如2型糖尿病（T2DM）、心力衰竭、糖尿病性腎病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
代謝綜合征通常被定義為反映營養(yǎng)過剩和久坐不動生活方式的病癥群集，且其表現(xiàn)形式包括T2DM、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、肥胖癥、血脂異常、心力衰竭和腎病。
T2DM的特征在于由胰腺β-細胞功能異常和靶器官中的胰島素抵抗引起的相對胰島素缺乏。它占糖尿病患者的90％以上，并導致微血管和大血管并發(fā)癥，其使患者遭受深遠的心理和身體困擾，同時使醫(yī)療體系承受巨大的負擔(Davies, M.J.,
心力衰竭是一種由結(jié)構(gòu)性或功能性心臟異常引起的綜合征，其導致在休息時或壓力下心臟內(nèi)壓升高或心輸出量降低。心力衰竭是全世界發(fā)病率和死亡率的主要且正在增加的原因(Teerlink, J.R.,
糖尿病性腎病在近一半的T2DM患者中發(fā)展，并且是全世界慢性腎病的主要原因。與糖尿病相關(guān)的代謝變化導致腎小球超濾、進行性白蛋白尿（Progressive albuminuria）、腎小球濾過率下降并最終導致終末期腎病(Alicic, R.Z.,
NAFLD代表可導致進行性NASH、纖維化以及最終導致肝細胞癌和肝衰竭的一系列肝病。據(jù)估計，在接下來的20年中，NAFLD將成為肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因以及肝移植的主要指征(Bertot, L.C.,
KHK，也稱為果糖激酶，是參與果糖代謝的限速酶。它催化果糖磷酸化為果糖-1-磷酸（F1P），導致細胞ATP水平的伴隨消耗。與葡萄糖相反，果糖代謝缺乏反饋抑制，并且它觸發(fā)涉及例如脂肪生成、糖原異生和氧化磷酸化的下游中間產(chǎn)物的累積(Hannou, S.A.,
KHK以兩種交替拼接的異構(gòu)體存在，所述異構(gòu)體由外顯子3不同的KHK-C和KHK-A組成。KHK-C主要在肝、腎和腸中表達，而KHK-A更普遍存在。兩種異構(gòu)體都缺乏的小鼠完全免于果糖誘導的代謝綜合征。然而，在僅缺乏KHK-A的小鼠中不利的代謝效應加劇(IshimotoT,
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