[發明專利]具有雙環核部分的新型LXR調節劑

在審

• 申請號: 201980056685.2
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN112689630A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: C·蓋格;O·金澤爾;E·漢布魯克;M·伯克爾;C·克里莫瑟;U·多伊施勒
• 申請（專利權）人: 菲尼克斯-FXR股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D405/14;C07D403/10;C07D405/10;C07D409/04;C07D409/14;C07D413/04;C07D417/14;C07D471/04;C07D487/04;C07D495/04;C07D209/18;A61P1/16
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

1.一種由式(I)表示的化合物，其甘氨酸綴合物、牛磺酸綴合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑化物、前藥及藥學上可接受的鹽：

其中

為環化的5至6元環，其形成6元芳基或包含1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至6元雜芳基，其中該環是未取代的或者被1至4個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、CN、SF₅、NO₂、C_1-6-烷基、氧代基、C_0-6-亞烷基-OR¹¹、C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR¹¹、C_0-6-亞烷基-NR¹¹S(O)₂R¹¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR¹¹R¹²、C_0-6-亞烷基-NR¹¹S(O)₂NR¹¹R¹²、C_0-6-亞烷基-CO₂R¹¹、O-C_1-6-亞烷基-CO₂R¹¹、C_0-6-亞烷基-O-COR¹¹、C_0-6-亞烷基-CONR¹¹R¹²、C_0-6-亞烷基-NR¹¹-COR¹¹、C_0-6-亞烷基-NR¹¹-CONR¹¹R¹²、C_0-6-亞烷基-O-CONR¹¹R¹²、C_0-6-亞烷基-NR¹¹-CO₂R¹¹和C_0-6-亞烷基-NR¹¹R¹²，

其中烷基、亞烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；和

其中任選地，所述芳基或雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該新形成的環是未取代的或者被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、3至6元環烷基、鹵代-(3至6元環烷基)、3至6元雜環烷基、鹵代-(3至6元雜環烷基)、OH、氧代基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

選自由以下組成的組：3至10元環烷基，包含1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的3至10元雜環烷基，6至14元芳基和包含1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至14元雜芳基，

其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至6個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、CN、SF₅、NO₂、氧代基、C_1-4-烷基、C_0-6-亞烷基-OR²¹、C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR²¹、C_0-6-亞烷基-NR²¹S(O)₂R²¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹S(O)₂NR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-CO₂R²¹、O-C_1-6-亞烷基-CO₂R²¹、C_0-6-亞烷基-O-COR²¹、C_0-6-亞烷基-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹-COR²¹、C_0-6-亞烷基-NR²¹-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-O-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹-CO₂R²¹和C_0-6-亞烷基-NR²¹R²²，

其中烷基、亞烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基，

并且其中任選地，所述芳基或雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基，

并且其中任選地，所述環烷基或雜環烷基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至6元不飽和環，

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

選自由以下組成的組：6元或10元芳基和包含1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，

其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至4個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、CN、SF₅、NO₂、氧代基、C_1-4-烷基、C_0-6-亞烷基-OR³¹、C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、C_0-6-亞烷基-(6元芳基)、C_0-6-亞烷基-(5至6元雜芳基)、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR³¹、C_0-6-亞烷基-NR³¹S(O)₂R³¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR³¹R³²、C_0-6-亞烷基-NR³¹S(O)₂NR³¹R³²、C_0-6-亞烷基-CO₂R³¹、O-C_1-6-亞烷基-CO₂R³¹、C_0-6-亞烷基-O-COR³¹、C_0-6-亞烷基-CONR³¹R³²、C_0-6-亞烷基-NR³¹-COR³¹、C_0-6-亞烷基-NR³¹-CONR³¹R³²、C_0-6-亞烷基-O-CONR³¹R³²、C_0-6-亞烷基-NR³¹-CO₂R³¹和C_0-6-亞烷基-NR³¹R³²，

其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

并且其中任選地，所述芳基或雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

選自由以下組成的組：3至10元環烷基，包含1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的3至10元雜環烷基，6至14元芳基和包含1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至14元雜芳基，

其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至6個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、CN、SF₅、NO₂、氧代基、C_1-4-烷基、C_0-6-亞烷基-OR²¹、C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR²¹、C_0-6-亞烷基-NR²¹S(O)₂R²¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹S(O)₂NR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-CR⁴¹(＝N-OR⁴¹)、C_0-6-亞烷基-CO₂R²¹、O-C_1-6-亞烷基-CO₂R²¹、C_0-6-亞烷基-O-COR²¹、C_0-6-亞烷基-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹-COR²¹、C_0-6-亞烷基-NR²¹-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-O-CONR²¹R²²、C_0-6-亞烷基-NR²¹-CO₂R²¹和C_0-6-亞烷基-NR²¹R²²，

其中烷基、亞烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、CO-OC_1-4-烷基、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

并且其中任選地，所述芳基或雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

并且其中任選地，所述環烷基或雜環烷基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至6元不飽和環，

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

其中在相對于朝向的連接的1,2-取向上具有來自上文的取代基，或者在1,2-取向上具有環化的額外的環；

L選自由以下組成的組：鍵、C_1-6-亞烷基、C_2-6-亞烯基、C_2-6-亞炔基、3至10元亞環烷基、包含1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的3至10元亞雜環烷基、6元或10元亞芳基和包含1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10元亞雜芳基，

其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基和亞雜芳基是未取代的或者被1至6個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、CN、SF₅、NO₂、氧代基、C_1-4-烷基、C_0-6-亞烷基-OR⁴¹、C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂NR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-CO₂R⁴¹、O-C_1-6-亞烷基-CO₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-O-COR⁴¹、C_0-6-亞烷基-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-COR⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-O-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-CO₂R⁴¹和C_0-6-亞烷基-NR⁴¹R⁴²，

其中烷基、亞烷基、環烷基和雜環烷基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

并且其中任選地，所述亞芳基和亞雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

R¹選自由以下組成的組：H、鹵素、CN、SF₅、NO₂、氧代基、C_1-4-烷基、C_0-6-亞烷基-OR⁴¹、Y-C_0-6-亞烷基-(3至6元環烷基)、Y-C_0-6-亞烷基-(3至6元雜環烷基)、Y-C_0-6-亞烷基-(6元芳基)、Y-C_0-6-亞烷基-(5至6元雜芳基)、C_0-6-亞烷基-S(＝O)(-R⁴¹)＝N-R⁷⁵、X-C_1-6-亞烷基-S(＝O)(-R⁴¹)＝N-R⁷⁵、C_0-6-亞烷基-S(O)_nR⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-S(O)_nR⁴¹、C_0-6-亞烷基-S(＝NR⁷¹)R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-S(＝NR⁷¹)R⁴¹、C_0-6-亞烷基-S(O)(＝NR⁷¹)R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-S(O)(＝NR⁷¹)R⁴¹、C_0-6-亞烷基-S(＝NR⁷¹)₂R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-S(＝NR⁷¹)₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-S(O)₂NR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-S(O)₂NR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂NR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-NR⁴¹S(O)₂NR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-SO₃R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-SO₃R⁴¹、C_0-6-亞烷基-CO₂R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-CO₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-O-COR⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-O-COR⁴¹、C_0-6-亞烷基-CONR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-CONR⁴¹OR⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-CONR⁴¹OR⁴¹、C_0-6-亞烷基-CONR⁴¹SO₂R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-CONR⁴¹SO₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-COR⁴¹、X-C_1-6-C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-COR⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-O-CONR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-O-CONR⁴¹R⁴²、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹-CO₂R⁴¹、X-C_1-6-亞烷基-NR⁴¹-CO₂R⁴¹、C_0-6-亞烷基-NR⁴¹R⁴²、X-C_1-6-亞烷基-NR⁴¹R⁴²，

其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至6個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、羥基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

并且其中任選地，所述芳基和雜芳基部分上的兩個相鄰的取代基形成任選地包含1至3個獨立地選自O、S或N的雜原子的5至8元部分不飽和環，和

其中該額外的環是未取代的或者被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、氧代基、OH、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

R¹¹、R¹²、R²¹、R²²、R³¹、R³²、R⁴¹、R⁴²、R⁵¹獨立地選自H和C_1-4-烷基，

其中烷基是未取代的或者被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、3至6元環烷基、鹵代-(3至6元環烷基)、3至6元雜環烷基、鹵代-(3至6元雜環烷基)、OH、氧代基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、SO₃H、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

或者R¹¹和R¹²、R²¹和R²²、R³¹和R³²、R⁴¹和R⁴²在與它們所連接的氮一起時分別形成包含碳原子并且任選地包含1或2個獨立地選自O、S或N的雜原子的3至6元環；和

其中該新形成的環是未取代的或者被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、3至6元環烷基、鹵代-(3至6元環烷基)、3至6元雜環烷基、鹵代-(3至6元雜環烷基)、OH、氧代基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、SO₃H、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

R⁷¹獨立地選自H、CN、NO₂、C_1-4-烷基和C(O)-OC_1-4-烷基，

其中烷基是未取代的或者被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、C_1-4-烷基、鹵代-C_1-4-烷基、3至6元環烷基、鹵代-(3至6元環烷基)、3至6元雜環烷基、鹵代-(3至6元雜環烷基)、OH、氧代基、CO₂H、CO₂-C_1-4-烷基、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、SO₃H、O-C_1-4-烷基和O-鹵代-C_1-4-烷基；

R⁷⁵獨立地選自C_1-4-烷基、3至6元環烷基、3至6元雜環烷基、6元芳基和5至6元雜芳基，

其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、Me、Et、CHF₂、CF₃、OH、氧代基、CO₂H、CONHCH₂CO₂H、CONH(CH₂)₂SO₃H、SO₃H、OMe、OEt、OCHF₂、和OCF₃；

X獨立地選自O、NR⁵¹、S(O)_n、S(＝NR⁷¹)、S(O)(＝NR⁷¹)和S(＝NR⁷¹)₂；

Y獨立地選自鍵、O、NR⁵¹、S(O)_n、S(＝NR⁷¹)、S(O)(＝NR⁷¹)和S(＝NR⁷¹)₂；

n獨立地選自0至2；

并且條件是不包括以下結構：