[發(fā)明專利]與調節(jié)克雷布斯循環(huán)的反式代謝分子組合的嵌合抗原受體多肽及其治療用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980056166.6
• 申請日: 2019-08-14
• 公開（公告）號: CN112840019A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設計）人: K.麥金尼斯;S.埃坦伯格;L.巴隆;M.弗雷;C.威爾遜;G.莫茨
• 申請（專利權）人: SOTIO有限責任公司
• 主分類號: C12N5/10
• 分類號: C12N5/10;C12N15/12;C12N15/60;C12N15/53;C12N15/54;C12N15/55;A61K48/00;A61K35/14;A61K35/17;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 易方方

1.一種遺傳工程化的造血細胞，所述遺傳工程化的造血細胞與相同類型的天然造血細胞相比具有經調節(jié)的克雷布斯循環(huán)。

2.如權利要求1所述的遺傳工程化的造血細胞，所述遺傳工程化的造血細胞表達或過表達

(i)克雷布斯循環(huán)調節(jié)因子。

3.如權利要求2所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述克雷布斯循環(huán)調節(jié)因子為克雷布斯循環(huán)調節(jié)多肽。

4.如權利要求3所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述克雷布斯循環(huán)調節(jié)多肽為(a)催化所述克雷布斯循環(huán)中的反應的酶，(b)使用克雷布斯循環(huán)代謝產物作為底物的酶，或者(c)將前體轉化為克雷布斯循環(huán)代謝產物的酶。

5.如權利要求4所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述克雷布斯循環(huán)調節(jié)多肽為(a)，所述(a)為異檸檬酸脫氫酶(IDH)、蘋果酸脫氫酶(MDH)或磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)。

6.如權利要求5所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述IDH為IDH1或IDH2，和/或其中所述MDH為MDH1或MDH2。

7.如權利要求4所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述克雷布斯循環(huán)調節(jié)多肽為(b)，所述(b)為谷氨酸-草酰乙酸轉氨酶(GOT)或磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK1)。

8.如權利要求7所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述GOT為GOT1或GOT2。

9.如權利要求4所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述克雷布斯循環(huán)調節(jié)多肽為(c)，所述(c)為磷酸絲氨酸轉氨酶(PSAT1)、谷氨酸脫氫酶(GDH1)、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶1(GPT1)或谷氨酰胺酶(GLS)。

10.如權利要求1-9中任一項所述述的遺傳工程化的造血細胞，所述遺傳工程化的造血細胞還表達：

(ii)嵌合受體多肽，其中所述嵌合受體多肽包含：

(a)細胞外靶結合結構域；

(b)跨膜結構域；以及

(c)細胞質信號傳導結構域。

11.如權利要求10所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽為抗體偶聯(lián)的T細胞受體(ACTR)多肽，在所述抗體偶聯(lián)的T細胞受體多肽中(a)為細胞外Fc結合結構域。

12.如權利要求10所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽為嵌合受體抗原(CAR)多肽，在所述嵌合受體抗原多肽中(a)為細胞外抗原結合結構域。

13.如權利要求10-12中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽還包含至少一個共刺激信號傳導結構域。

14.如權利要求10-12中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽任選地為ACTR多肽，不含共刺激信號傳導結構域。

15.如權利要求10-14中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述細胞質信號傳導結構域包含基于免疫受體酪氨酸的活化基序(ITAM)。

16.如權利要求10-15中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中(c)位于所述嵌合受體多肽的C末端處。

17.如權利要求10-16中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽還包含鉸鏈結構域，所述鉸鏈結構域位于(a)的C末端處和(b)的N末端處。

18.如權利要求10-17中任一項所述的遺傳工程化的造血細胞，其中所述嵌合受體多肽在其N末端處還包含信號肽。