[發明專利]7-取代吲唑類衍生物及其制備方法和其在醫藥上的用途

有效

• 申請號: 201980056077.1
• 申請日: 2019-09-04
• 公開（公告）號: CN112654604B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 盧勇平;朱亞波;葉成;錢文建;胡泰山;陳磊
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07D401/12;C07D401/14;C07D405/14;A61K31/4439;A61K31/416;A61P37/06;A61P35/00;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/00;A61P15/00
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涉及具有式(I)所示的7?取代吲唑類衍生物或其藥學上可接受的鹽、及其制備方法，以及它們作為治療劑，特別是作為IRAK4激酶抑制劑的用途；其中式(I)中的R₁，R₂，R₃，G和W的定義與說明書中的定義相同。

交叉引用

本申請要求發明名稱為“7-取代吲唑類衍生物及其制備方法和其在醫藥上的用途”于2018年9月6日提交到中國專利局的中國專利申請201811037410.8的優先權，其內容通過引用以整體并入本文。

技術領域

本發明涉及一種新的7-取代吲唑類衍生物，其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為IRAK4抑制劑的用途。

技術背景

白細胞介素-1受體相關激酶4(IRAK-4)是細胞內絲氨酸-蘇氨酸激酶IRAK家族的成員之一。激酶家族的其他成員還包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M僅在單核細胞和巨噬細胞中表達，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表達普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡結構區域(DD)、鉸鏈區、C端的中央激酶結構域(KD)組成。DD區是IRAK4與接頭蛋白髓樣分化因子初次應答基因88(MyD88)相結合的區域。KD區由12個亞區域構成，具有典型的絲氨酸-蘇氨酸激酶結構域特征。IRAK4的主要功能是通過KD區域將其底物磷酸化，進而激活下游信號分子。IRAK4是白細胞介素-1受體(IL-1R)/Toll樣受體(TLR)介導的炎癥信號轉導通路中游的關鍵因子，在免疫系統中起關鍵作用。當白細胞介素-1受體(IL-1R)或者Toll樣受體(TLR)與配體結合后，IRAK4能夠介導信號傳導，激活下游炎癥因子的表達。TLR可以接受來自機體與微生物作用或者內源性物質刺激產生的配體信號，以及這些刺激引發的第一波炎癥信號和先天免疫反應信號。TLR在許多疾病中，包括感染和自身炎癥性疾病以及人類的許多其他疾病，起著非常重要的作用。像癌癥壞死因子-α(TNF-α)和其他主要的細胞因子一樣，白細胞介素-1(IL-1)是炎癥介導通路中的關鍵因子，能夠傳播和放大信號。由于TLR、IL-1R和其他細胞因子受體介導的信號通路有著相互交聯的作用，所以TLR和IL-1R炎癥通路中游的關鍵信號因子-IRAK4，在全身炎癥反應中作用重大，能夠作為治療各種炎癥相關性疾病的一個有效潛在靶點。

盡管文獻報道了多種IRAK4抑制劑，然而目前還沒有針對該靶點的藥物上市，而進入臨床階段的只有Pfizer?Inc的PF-06650833、Bayer?AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer報道的一期臨床結果中PF-06650833采用了緩釋劑型，這不僅限制了其應用，也增加了藥物開發成本。Bayer?AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有臨床結果報道。

已經公開的一系列IRAK4抑制劑的專利，如WO2015104662、WO2016083433、WO201709798等詳細描述了6-取代的吲唑類衍生物，然而，現有技術中公開的化合物以及試驗藥物在有效性、安全性或適用性等方面仍不能令人滿意，仍有必要繼續研究和開發新的白細胞介素-1受體相關激酶4(IRAK4)抑制劑，以滿足人們日益增長的醫療和健康需求。

發明內容

本發明人通過大量的化合物篩選意外地發現，下式(I)所示的化合物具有良好的IRAK4酶抑制活性。

因此，在第一個方面，本發明提供了一類式(I)所示的7-取代吲唑類衍生物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：

其中：