[發明專利]整合素拮抗劑

在審

• 申請號: 201980054419.6
• 申請日: 2019-08-19
• 公開（公告）號: CN112805284A
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 奧韋·彼得森;埃爾克·維爾馬森
• 申請（專利權）人: 奧克斯潤有限責任公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 李雪;陳萬青

本發明涉及式(I)的新的整合素拮抗劑及其作為藥物的用途，尤其是用于抑制新血管形成。

技術領域

本發明涉及新的整合素拮抗劑和這些化合物作為藥物的用途，特別是用于抑制新血管形成。

背景技術

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者黃斑內的液體積聚，可發生在疾病的任何階段。DR是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。威脅視力的DR(即DME和增生性糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR))是全世界工作年齡成年人視力障礙和失明的主要原因。在全球范圍內，DR的總體患病率估計占糖尿病患者的34.6％，而DME的總體患病率估計占DR患者的約20％(Yau等人，2012)。由于糖尿病患病率的增加、人口老齡化以及糖尿病患者預期壽命的延長，預計DME的患病率將進一步上升：2017年全球成人糖尿病患者人數估計為4.25億，預計到2045年將增加到6.29億。

雖然糖尿病引起視網膜病變的確切機制仍不清楚，但一些研究表明，活性氧、晚期糖基化終產物以及循環和玻璃體細胞因子和趨化因子的升高與該疾病有關。視網膜的炎癥是DR早期的主要病理標志。炎癥因子和血管擴張因子可改變內皮功能，導致血-視網膜屏障破壞，從而導致血漿蛋白和脂質堆積到黃斑部。當這種增厚干擾視網膜中央凹或有可能干擾視網膜中央凹時，患者就會出現視物變形和視力喪失的癥狀。

已發現玻璃體與視網膜之間的相互作用與黃斑水腫的發生有關。具體地，當玻璃體與視網膜黃斑區緊密附著時，會極大地促進黃斑水腫的發生。在DR患者中，僅20％的玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)患者出現DME，相比之下沒有PVD的患者則有55％出現DME，說明PVD有很強的保護作用。針對潛在的PVD益處所提出的機制是玻璃體黃斑牽引得到了緩解，然而，經玻璃體充氧和改善生長因子擴散(遠離黃斑前透明膜)也被認為可能具有潛在的有益作用。

對血糖、血壓和血脂的良好控制至關重要，可以延緩DR的發作并減緩其進展。在某些情況下，使用小的光強度激光灼傷(50-100μm)對微動脈瘤或彌漫性增厚區域進行聚焦/柵格激光光凝治療。然而，這種治療可能導致并發癥，如中樞視力喪失、中心暗點和色覺下降。最近，亞閾值微脈沖激光被開發為一種治療方法，理論上其可以避免損傷內部神經感覺視網膜，從而減少潛在的并發癥。

現在有幾種藥物可用于治療DME，包括抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物和皮質類固醇。VEGF是一種強有力的血管通透性因子，可導致與DME相關的黃斑增厚和視力障礙。抗VEGF化合物降低血管生成和血管通透性，導致新血管形成的消退和水腫的減少。幾項臨床研究表明，抗VEGF治療在減少中央亞視場厚度(central subfield thickness，CST)和改善DME患者視力方面比聚焦/柵格激光治療更有效。與抗VEGF治療相關的不良事件(adverseevent，AE)很少，并且主要與需要長期重復玻璃體內(intravitreal，IVT)注射有關。

炎癥在DME的發病機制中起著重要作用。血液中的白細胞釋放的細胞因子和趨化因子顯著增加了血管通透性，導致更多的液體在視網膜下方積聚。皮質類固醇療法可以抑制炎癥介質。多項臨床研究表明，皮質類固醇能有效降低DME患者的CST并改善視力。雖然皮質類固醇植入物的治療負擔遠低于抗VEGF藥劑，但眼內皮質類固醇與白內障發生和眼壓升高的風險增加有關。因此總的來說，對DME患者使用IVT皮質類固醇的治療，只能作為對IVT抗VEGF治療反應較差的那些患者的二線治療，而對于潛在的青光眼患者則是禁忌。

在上述可能的DME治療方法中，抗VEGF藥劑是目前DME的一線金標準治療方法。然而，迄今為止的大多數研究報告稱，高達40％的相當一部分DME患者在接受抗VEGF治療后仍有持續的水腫和視力喪失。這些研究結果表明，獨立于VEGF的其他途徑也會導致DME的發展，因此臨床上非常需要其他有效的DME治療方法。