[發明專利]組織特異性WNT信號增強分子和其用途

在審

• 申請號: 201980052962.2
• 申請日: 2019-07-09
• 公開（公告）號: CN112654363A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 張正健;李陽;葉文琛;袁之鄴;海琳·巴里博;賴國寶
• 申請（專利權）人: 瑟羅澤恩公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;C07K16/18;C07K16/28
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.一種組織特異性Wnt(“無翅相關整合位點”或“無翅和Int-1”或“無翅-Int”)信號增強分子或其藥學上可接受的鹽，其包括第一結構域和第二結構域，所述第一結構域特異性地結合選自鋅指和環指3(ZNRF3)和環指蛋白43(RNF43)的一種或多種跨膜E3泛素連接酶，所述第二結構域特異性地結合脫唾液酸糖蛋白受體1(ASGR1)和/或脫唾液酸糖蛋白受體2(ASGR2)，其中：

(a)所述第一結構域包括抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包括：

(i)針對表2A的抗體中的任何抗體所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或

(ii)針對表2A的抗體中的任何抗體所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，

或所述抗體或其抗原結合片段的變體，所述變體包括一個或多個氨基酸修飾，其中所述變體在所述CDR序列中包括少于8個氨基酸取代；和/或

(b)所述第二結構域包括抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包括：

(i)針對表3A的抗體中的任何抗體所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或

(ii)針對表3A的抗體中的任何抗體所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，

或所述抗體或其抗原結合片段的變體，所述變體包括一個或多個氨基酸修飾，其中所述變體在所述CDR序列中包括少于8個氨基酸取代。

2.根據權利要求1所述的分子，其中所述分子是肝特異性Wnt信號增強分子，并且所述第二結構域包括抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包括：

(i)針對表3A的抗體中的任何抗體所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或

(ii)針對表3A的抗體中的任何抗體所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，

或所述抗體或其抗原結合片段的變體，所述變體包括一個或多個氨基酸修飾，其中所述變體在所述CDR序列中包括少于8個氨基酸取代。

3.根據權利要求1所述的分子，其中所述第一結構域包括抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包括：

(i)針對表2A的抗體中的任何抗體所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列；和/或

(ii)針對表2A的抗體中的任何抗體所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，

或所述抗體或其抗原結合片段的變體，所述變體包括一個或多個氨基酸修飾，其中所述變體在所述CDR序列中包括少于8個氨基酸取代。

4.根據權利要求1或權利要求2所述的分子，其中所述第一結構域包括R-脊椎蛋白多肽序列或其片段或者變體，其中R-脊椎蛋白任選地為R-脊椎蛋白-1、R-脊椎蛋白-2、R-脊椎蛋白-3或R-脊椎蛋白-4。

5.根據權利要求4所述的分子，其中所述第一結構域包括R-脊椎蛋白弗林蛋白酶結構域1序列和任選地野生型或突變的弗林蛋白酶結構域2或其片段或者變體，其中第一多肽序列與含富亮氨酸重復的G蛋白偶聯受體4-6(LGR4-6)的結合相比于全長R-脊椎蛋白任選地有所降低。

6.根據權利要求4或權利要求5所述的分子，其中R-脊椎蛋白弗林蛋白酶結構域1與存在于SEQ ID NO:1-4中的弗林蛋白酶1結構域中的任何一個弗林蛋白酶1結構域具有至少90％的同一性。

7.根據權利要求1到6中任一項所述的分子，其中所述分子是融合蛋白，其中所述第一結構域和所述第二結構域是任選地通過接頭部分連接的多肽。

8.根據權利要求7所述的分子，其中所述接頭部分是肽基接頭序列。

9.根據權利要求8所述的分子，其中所述接頭序列包括選自由以下組成的組的一個或多個氨基酸：甘氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、蘇氨酸和丙氨酸。

10.一種核酸序列，其針對根據權利要求1到9中任一項所述的分子的至少所述第一結構域或所述第二結構域進行編碼。