[發(fā)明專利]芳香雜環(huán)NMDA受體調節(jié)劑及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980051645.9
• 申請日: 2019-08-02
• 公開（公告）號: CN112513047B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發(fā)明（設計）人: R·A·沃克曼;D·R·安德森;S·馬勒基亞尼;T·皮瑟;G·F·基尼;S·C·雷瑟
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P25/18
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 吳亦華;侯寶光

提供5?(3?氯?4?氟苯基)?7?環(huán)丙基?3?(2?(3?氟?3?甲基氮雜啶?1?基)?2?氧代乙基)?3,7?二氫?4H?吡咯[2,3?d]嘧啶?4?酮及其藥學上可接受的鹽類，以及其治療精神病、神經疾病與神經發(fā)展疾患和神經系統疾病的用途。

相關申請案

本申請案要求2018年8月3日申請的美國臨時申請案第62/714,100號的優(yōu)先權權益，其整體內容以引用方式并入本文中。

背景技術

如全球疾病負擔所評測，神經系統疾病是人類失能的主因。甚至衛(wèi)生當局已批準其治療方法的神經系統主要疾病(包括如精神分裂癥的精神疾病、如阿爾茨海默癥的神經系統疾病、以及如注意缺陷與多動障礙(Attention Deficit and HyperactivityDisorder)的神經發(fā)展異常)因其核可的治療方法療效有限且有嚴重的副作用而不好處理，因而導致未被滿足的醫(yī)療需求有極大負擔。此外，還有許多未批準其治療方法的主要罕見神經系統疾病，例如自閉癥譜系的神經發(fā)展異常及許多智力障礙疾病，其因此與嚴重無法滿足的醫(yī)療需求相關。

配體閘控離子通道(ligand-gated ion channel)受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型是多樣化的谷氨酸受體家族，其被廣泛采納用以調控突觸傳遞、突觸可塑性的關鍵機制以及正常神經系統發(fā)展和功能所需的動態(tài)類神經網絡連接。

NMDA受體是由四個蛋白質次單元(兩個GluN1次單元及兩個GluN2次單元)所組成。GluN1次單元衍生自單基因(GRIN1)，其在整個神經系統中廣泛表達，且常見于所有NMDA受體中。四種不同的GluN2次單元(GluN2A-D)衍生自獨立的基因(GRIN2A-D)，其在神經系統的不同區(qū)域中且由特定區(qū)域內的不同神經元群差異表達。GluN3次單元也已被鑒定出，但其功能尚不清楚。此外，各個神經元可以表達多于一個GluN2次單元，而由這些神經元表達的各個NMDA受體可以含有兩個相同的GluN2次單元(例如，2個GluN2B次單元)或兩個不同的次單元(一個GluN2A及一個GluN2B次單元)。此外，所有NMDA受體次單元都表達為多樣化的mRNA剪接變異。因此，自然神經系統NMDA受體的組成有高度多樣化。

對于NMDA受體功能的分子基礎研究仍然是個重要的領域。由于谷氨酸是主要的興奮性神經傳導物質，故谷氨酸神經傳遞功能障礙和突觸傳遞、可塑性及神經元網絡連接的NMDA受體依賴性機制廣泛地涉及神經系統疾病。據此，能夠調控NMDA受體的化合物可以用于治療神經系統異常和疾病，例如精神分裂癥、阿爾茨海默癥、注意缺陷與多動障礙、以及自閉癥。

發(fā)明內容

本文中提供化合物1，5-(3-氯-4-氟苯基)-7-環(huán)丙基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮雜啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮，其具有以下結構：

化合物1是雜環(huán)吡咯并嘧啶酮(pyrrolopyrimidinone)類似物，其調控NMDA受體(例如，NMDA受體的正向異位調節(jié))且可以治療精神異常、神經異常與神經發(fā)展異常以及神經系統疾病。