[發(fā)明專利]能夠刺激細胞因子釋放的新型肽及其衍生物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201980051282.9
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN112543765A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉承鑫
• 申請（專利權(quán)）人: 宏福生物發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;C12N15/63;A61K38/08;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發(fā)明涉及能夠刺激細胞因子釋放的新型肽，并且涉及所述肽作為藥物的用途。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能夠刺激細胞因子釋放的新型肽，并且涉及所述肽作為藥物的用途。

發(fā)明背景

細胞因子在免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。從先天免疫細胞釋放的這些細胞間信使使得能夠?qū)Σ≡w和損傷進行協(xié)調(diào)的、穩(wěn)健的和自我限制的反應(yīng)。然而，在過去的二十年中，人們越來越關(guān)注細胞因子在癌癥免疫療法中可以起到的作用。

細胞因子直接刺激腫瘤部位處的免疫效應(yīng)細胞和基質(zhì)細胞，并且因此可以增強經(jīng)由細胞毒性效應(yīng)細胞的腫瘤細胞識別。許多動物腫瘤模型研究表明，細胞因子具有廣泛的抗腫瘤活性，并且這已轉(zhuǎn)化為多種基于細胞因子的用于癌癥療法的方法(LeeMargolin，2011)。這樣的細胞因子直接在所述癌細胞上顯示出抗腫瘤作用，或者例如通過與免疫細胞群的相互作用而間接顯示出抗腫瘤作用。盡管在多種癌癥動物模型中存在有希望的抗腫瘤作用，但是這些機制中許多尚未得到確認。

例如，IL-2首先被發(fā)現(xiàn)是“T細胞生長因子”，并且由于其具有驅(qū)動T細胞增殖的能力從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此已被批準用于治療包括黑素瘤和腎細胞癌在內(nèi)的許多癌癥(Jiang等人，2016)。除了用于上述癌癥的臨床批準以外，由于其具有激活免疫系統(tǒng)的能力(尤其是與其他抗癌免疫療法聯(lián)合)，因而在文獻中也被公認為是“必備(go-to)”癌癥免疫療法(Jiang等人，2016)。實際上，它已被視為“用于人類癌癥的首個有效免疫療法”，并且很可能適用于所有類型的癌癥(Rosenberg，2014)。

另外，IL-4首先被描述為“B細胞生長因子”，其再次增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，但是在癌細胞中(包括在乳腺癌中)也直接驅(qū)動凋亡(Nagai和Toi，2000)。IL-4在腫瘤免疫學(xué)中的作用有些自相矛盾，但是已經(jīng)顯示出在幾種細胞因子中，IL-4在許多癌癥預(yù)防和治療模型中可以誘導(dǎo)最有效的免疫反應(yīng)(Li等人，2009)。

IL-12通常被認為是用于人類腫瘤免疫療法的最有希望的候選者之一，因為它可以激活免疫反應(yīng)的先天(NK細胞)和適應(yīng)性(細胞毒性T淋巴細胞)臂(Lasek等人，2014)。基于IL-12的療法已在多種癌癥類型(包括乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腎癌、肉瘤和肝癌)中取得成功(Lasek等人,2014)，并且許多近期的臨床試驗已證實了這種功效(LasekZagozdzon，2016)。

IFN-γ(也稱為II型IFN)還可以通過多種機制介導(dǎo)抗腫瘤免疫，所述機制包括增加免疫細胞的激活和存活，增加免疫效應(yīng)功能，降低調(diào)節(jié)性T細胞免疫抑制，和增加細胞毒性功能(Parker等人，2016)。另外，IFN-γ已顯示出介導(dǎo)腫瘤血管生成的抑制，腫瘤血管生成是驅(qū)動所有人類癌癥的腫瘤進展、生長和轉(zhuǎn)移擴散的過程(Hayakawa等人，2002)。

鑒于以上，顯然IL-2、IL-4、IL-12和IFN-γ全部都是人類癌癥發(fā)展、生長和擴散中的重要細胞因子，并且因此在所有類型的癌癥中這些細胞因子的調(diào)節(jié)都令人感興趣。在癌癥免疫療法的臨床前開發(fā)中存在多種細胞因子。然而，治療性細胞因子的遞送可能是有問題的，并且研究人員一直在開發(fā)替代策略，包括遞送細胞因子基因的重組病毒載體以及細胞因子蛋白的聚乙二醇化以改善宿主中的動力學(xué)(Lee和Margolin，2011)。因此，需要找到增加這些細胞因子(包括但不限于IL-2、IL-4、IL-12和IFN-γ)從宿主細胞中的釋放從而促進抗腫瘤免疫的新方法。本發(fā)明滿足了這一需求。

發(fā)明概述

在本發(fā)明的一個方面，提供了分離的多肽，所述分離的多肽包含氨基酸序列

X1X2X3AX4X5X6X7X8X9X10；

其中

X1選自PyroQ和A；

X2選自由D、E和A組成的組；