[發(fā)明專利]治療酸性鞘磷脂酶缺乏癥的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980048133.7
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN112424347A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·楊;C·布瑟;B·佩雷斯-拉米雷斯;G·特里韋勒;S·本杰瓦爾
• 申請（專利權(quán)）人: 建新公司
• 主分類號: C12N9/16
• 分類號: C12N9/16
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本發(fā)明提供了包含重組人酸性鞘磷脂酶的組合物，如水性液體組合物和凍干組合物。還提供了使用所述組合物治療酸性鞘磷脂酶缺乏的患者的方法。

背景技術(shù)

酸性鞘磷脂酶缺乏癥(ASMD)是一種罕見的威脅生命的溶酶體貯積障礙。它是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由編碼溶酶體酶酸性鞘磷脂酶(ASM)的SMPD1基因突變引起的(Schuchman等人,Mol.Genet.Metab.120(1-2):27-33(2017))。ASMD患者無法代謝鞘磷脂，結(jié)果其在多個(gè)器官的溶酶體中積累，在嚴(yán)重的情況下導(dǎo)致內(nèi)臟疾病和神經(jīng)退化。ASMD患者的脾、肝、肺和骨髓中的膽固醇和其他脂質(zhì)增加。

嬰幼兒腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)ASMD(也稱為A型尼曼-皮克病或NPD A)是最嚴(yán)重的疾病表型，并且其特征在于早發(fā)和急性神經(jīng)病形式。NPD A導(dǎo)致無法茁壯成長、肝脾腫大和快速進(jìn)行性神經(jīng)退化。患者在兒童早期死亡(McGovern等人,Neurology 66(2):228-232(2006))。

患有慢性內(nèi)臟ASMD(NPD B)和慢性腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)A SMD(NPD A/B)的患者的發(fā)作從嬰幼兒期到成年期不等(Wasserstein等人,Pediatrics 114(6):e672-677(2004)；Wasserstein等人,J.Pediatr.149(4):554-559(2006))。NPD B患者通常在兒童期、典型地在兩歲以后被診斷出。大多數(shù)NPD B患者活到成年。將NPD A/B患者分類為具有表現(xiàn)為可能發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病的兒童神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的中間形式。肝、肺和血液病的發(fā)病在患有慢性ASMD的所有患者中均有發(fā)生，并且包括肝脾腫大、肝功能障礙、浸潤性肺病和血小板減少癥(McGovern等人,Genet.Med.15(8):618-623(2013)；McGovern等人,Orphanet J.RareDis.12(1):41(2017))。兒童時(shí)期的生長受限和骨障礙(如低骨密度)也是慢性ASMD的常見特征(Wasserstein等人,J.Pediatr.142(4):424-428(2003))。肺病和肝病是這些患者的主要死因(McGovern等人,Pediatrics 122(2):e341-349(2008)；Cassiman等人,Mol.Genet.Metab.118(3):206-213(2016))。

由于ASMD的高發(fā)病率和死亡率，迫切需要這種遺傳疾病的有效治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了用于治療ASMD的重組人ASM(rhASM)的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含rhASM、磷酸鈉、甲硫氨酸和蔗糖(或海藻糖)。在某些實(shí)施方案中，所述rhASM是奧利普酶α(olipudase alfa)(SEQ ID NO:2)。

在一些實(shí)施方案中，所述組合物是凍干的。本發(fā)明的凍干組合物可以包含例如：

4％-7％w/w奧利普酶α，

3％-7％w/w磷酸鈉，

15％-25％w/w L-甲硫氨酸，和

65％-75％w/w蔗糖。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干組合物可以包含：

5.5％w/w奧利普酶α，

2.3％w/w磷酸氫二鈉七水合物，

2.6％w/w磷酸二氫鈉一水合物，

20.5％w/w L-甲硫氨酸，和

68.6％w/w蔗糖。

在一些實(shí)施方案中，所述組合物是水性液體組合物。所述水性液體組合物可以包含例如：

1-10mg/mL奧利普酶α，

10-50mM磷酸鈉，

70-150mM L-甲硫氨酸，和