[發明專利]作為抗衰老劑、尤其用于治療不孕癥的煙酰胺單核苷酸的無機鹽

在審

• 申請號: 201980047371.6
• 申請日: 2019-05-15
• 公開（公告）號: CN113508122A
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: S·M·馬爾庫奇奧;R·D·喬伊斯;M·瓦蒂爾;R·多爾;S·塔克
• 申請（專利權）人: 江普斯塔特生育有限公司;生命生物科學股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61P15/08;A61K31/661
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及式(I)的煙酰胺單核苷酸的無機鹽及組合物，其可用于治療與NAD⁺缺乏相關的病癥和疾病：其中A、M¹、k、R¹和R²如本文所述。

相關申請

本申請要求2018年5月15日提交的美國臨時申請號62/671,807的優先權和權益，所述臨時申請的內容以引用的方式整體并入本文。

技術領域

本發明涉及可用于治療與衰老相關的病癥和疾病的煙酰胺單核苷酸的無機鹽及其組合物。

背景技術

衰老是涉及生物、物理和生化過程的復雜相互作用的結果，這些相互作用導致細胞和器官功能障礙，其表現為多種疾病和其他結果。例如，女性的生殖力對衰老的影響非常敏感。例如，美國疾病控制中心報道說，在35歲左右的婦女中，輔助生殖技術(ART)相關的懷孕百分比和分娩百分比從大約25％的ART周期穩步下降，導致單胎活產下降到40歲時的14％(疾病控制和預防中心，美國生殖醫學學會，輔助生殖技術協會.2011 AssistedReproductive Technology National Summary Report.Atlanta(GA)：US Dept of Healthand Human Services；2013)。這種趨勢在大于40歲時明顯增加，CDC報道說，大于44歲的婦女成功的可能性非常低。在這個群體中，活產和單胎活產的百分比下降到約1％。通常認為，婦女使用自己的卵子(卵母細胞)時，年齡是影響活產機會的最重要因素。

應當理解，卵母細胞因衰老而劣質化是生育力下降的根本因素。例如，據報道，在老年婦女中，卵母細胞容易發生染色體分裂異常，表現出線粒體質量下降、ATP產量低、氧化應激增加并且抗氧化劑水平降低(Nelson SM，Telfer EE，Anderson RA.The ageing ovaryand uterus：new biological insights.Hum Reprod Update.2013；19：67-83.；WildingM.Potential long-term risks associated with maternal aging(the role of themitochondria).Fertil Steril.2015；103：1397-401；3.Meldrum DR，Casper RF，Diez-Juan A，Simon C，Domar AD，Frydman R.Aging and the environment affect gamete andembryo potential：can we intervene？Fertil Steril.2016；105：548-59)。

由于所有前述原因，卵母細胞代表用于評估預期對衰老過程產生影響的治療模態的優異的靶組織，并且此外，還提供解決年齡相關不孕癥的前景。

一種用于治療衰老的此種可能的治療模態包括提高NAD⁺的治療水平的劑。NAD⁺是支持多種代謝功能所必需的細胞過程的重要組分。NAD⁺的經典作用是一種輔酶，其在許多基本代謝過程(諸如糖酵解、脂肪酸β氧化或三羧酸循環)中催化細胞氧化還原反應，從而被還原為NADH。除了起這些作用外，NAD⁺還作為消耗NAD⁺的酶(諸如聚ADP-核糖聚合酶(PARP)、sirtuin和CD38/157胞外酶)的底物起關鍵作用。已知這些消耗NAD⁺的酶介導許多基本細胞過程。

存在五種主要的合成NAD⁺的前體和中間體：色氨酸、煙酰胺、煙酸(NA)、煙酰胺核糖(NR)和煙酰胺單核苷酸(NMN)。NAD⁺可通過多個酶促步驟將氨基酸色氨酸轉化為煙酸單核苷酸(NaMN)從頭合成。NaMN通過NMN/NaMN腺苷轉移酶(NMNAT)轉化為煙酸二核苷酸(NaAD⁺)，然后通過NAD⁺合成酶酰胺化為NAD⁺。