[發明專利]一種LSD1抑制劑的鹽及其晶型

有效

• 申請號: 201980047189.0
• 申請日: 2019-07-19
• 公開（公告）號: CN112424175B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 趙樂樂;孫建軍;吳凌云;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;A61K31/13;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李維盈

提供一種作為LSD1抑制劑的化合物Ⅲ及其晶型，以及該化合物及其晶型在制備治療LSD1相關病癥的藥物中的應用。

本申請主張如下優先權：

CN201810804068.3，申請日2018.07.20。

技術領域

本發明涉及一種作為LSD1抑制劑的化合物III及其晶型，以及該化合物及其晶型在制備治療LSD1相關病癥的藥物中的應用。

背景技術

表觀遺傳通過不同機制調控基因的表達，這些機制包括對組蛋白的共價修飾，比如甲基化或去甲基化；對DNA的共價修飾，比如甲基化或羥甲基化；以及對核染色質的重組。盡管這些修飾并不改變DNA的基礎序列，但這種表觀遺傳的變化可能通過細胞分裂在整個細胞生命周期或者細胞迭代過程持續存在[Adrian Bird，Nature，2007，396-398]。因此表觀遺傳功能異常會引發和參與各種疾病病理過程，比如各種實體瘤，血液瘤，病毒感染，神經異常等疾病。因此，表觀遺傳學現在成為藥物研發領域的研究熱點。賴氨酸特異性去甲基化酶(LSD1也稱作KDM1A)是2004年發現的第一個去甲基化酶，屬于黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的氨基氧化酶家族。LSD1結構包括三個主要部分：N-末端的SWIRM結構域，C-末端的氨基氧化酶結構域(AOL)和中央突出的Tower域。C-末端的氨基氧化酶結構域包括兩個活性口袋，一個是FDA結合的位點，另一個是用于識別并與底物結合的位點。SWIRM結構域的功能還沒有明確的結論，它不直接參與FAD或者底物的結合，但是這個區域的突變或者是去除都會降低LSD1的活性，因此推測該區域可能是通過調整構象，影響活性區域的作用。Tower結構域是LSD1與其他蛋白因子的結合域。LSD1與不同蛋白因子相結合后，作用于不同底物，從而對組蛋白以及基因表達起到不同的調控作用。比如LSD1與CoREST相結合后，會優先作用于組蛋白H3K4，通過去甲基化，去除激活相關的組蛋白標記，抑制基因轉錄；而與雄激素受體蛋白結合后，重組的LSD1會優先作用于H3K9，通過去甲基化激活雄激素受體相關的基因轉錄。此外，LSD1還有一些非組蛋白受體，比如p53，E2F1，DNMT1和MYPT1等等。

LSD1是FAD依賴的氨基氧化酶，其中質子轉移被認為是其最可能的氧化機理。首先通過質子轉移，將底物的N-CH₃鍵轉化成亞胺鍵，這個亞胺離子中間體發生水解反應，一邊生成去甲基的胺，另一邊生成甲醛。在這個催化循環過程中，FAD被還原成FADH₂，隨后又被一分子的氧氣氧化回到FAD，同時生成一分子H₂O₂。

LSD1是表觀遺傳學中不可缺少的調節器，它通過去甲基化作用修飾組蛋白，也因此被稱作生物體內的“橡皮擦”酶。LSD1能夠調控基因表達，進而調控細胞的增殖和分化過程。

發明內容

本發明提供了化合物III：

本發明還提供了化合物III的A晶型，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：4.72±0.2°、14.24±0.2°和21.78±0.2°。

本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：4.72±0.2°、14.24±0.2°、16.28±0.2°、17.14±0.2°、20.72±0.2°、21.78±0.2°、23.98±0.2°和24.96±0.2°。

本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：4.72±0.2°、14.24±0.2°、16.28±0.2°、17.14±0.2°、17.58±0.2°、18.70±0.2°、20.72±0.2°、21.78±0.2°、23.98±0.2°、24.96±0.2°和26.22±0.2°。