[發明專利]高分子化合物及使用了該高分子化合物的細胞內化合物導入促進劑

在審

• 申請號: 201980046537.2
• 申請日: 2019-07-11
• 公開（公告）號: CN112424239A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 佐久間信至;鵜川真實;高日俊輔;福島一范;武藤美音;宮田康平;田崎晃子;松本螢
• 申請（專利權）人: 學校法人常翔學園;株式會社ADEKA
• 主分類號: C08F8/30
• 分類號: C08F8/30;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/42;C07K4/00;C07K5/068;C07K5/09;C07K5/11;C07K7/06;C08B37/08
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 謝順星;張晶

本發明的目的在于提供一種通用性高、安全性更高的藥物的膜穿透促進技術。所述技術問題能夠通過本發明的高分子化合物解決，所述高分子化合物的分子量為1000以上，且其側鏈的末端具有一個精氨酸或者具有含一個以上精氨酸且鏈長為2～6的堿性肽，并且含有0.5～20mmol/g來自于精氨酸的胍基。

技術領域

本發明涉及高分子化合物及使用了該高分子化合物的細胞內化合物導入促進劑。根據本發明，能夠將藥物等化合物有效地導入細胞內。

背景技術

肽、蛋白質、抗體及核酸等生物藥品，對導致疾病的靶分子的特異性極高，被認為對疾病的治療有效。2015年上市的新藥中約一半為生物藥品，并認為今后會進一步增多。作為所述生物藥品的藥物動力學特性，可例舉出低膜穿透性。由于起因于高水溶性及高分子量的所述特性，大多的生物藥品被開發為侵入性高的注射劑。因此，不僅會給患者帶來痛苦，還存在醫生給藥管理及高生產成本等問題，生物藥品的注射劑化成為醫療費用高漲的一個原因。

然而，促進局部給藥部位處藥物的膜穿透、使其在全身血液中移行并有效到達目標部位的促進吸收的技術開發，是DDS研究中的一個主要領域。作為典型的技術，可列舉出改進脂溶性、或基于轉運蛋白識別等的前藥，但其以低分子有機化合物為主，在生物藥品中并無成功案例。作為經典的吸收促進劑，有將癸酸鈉用作氨芐西林栓劑的添加劑的例子，但極其有限。正在謀求開發一種可改善生物藥品的吸收性、可進行經口給藥或經鼻給藥等患者自身給藥管理、并可控制醫療費用的DDS技術。

對于HIV病毒感染機構的研究，正在研究尋找一種具有高細胞膜穿透性的蛋白質、并使用該蛋白質的膜穿透促進技術。具體而言，作為DDS載體，正在積極研究開發一種以所述HIV病毒蛋白質的一級結構為基礎的穿膜肽。穿膜肽是富含精氨酸及賴氨酸等堿性氨基酸的10個殘基左右的側鏈低聚肽，作為代表性的穿膜肽，已知有低聚精氨酸或Penetratin等。

本發明的發明人公開了一種高分子化合物及多糖衍生物，其應用于穿膜肽技術并能夠將核酸或蛋白質等水溶性高分子物質、或者藥物簡便且高效地導入細胞內或粘膜內(專利文獻1及2)。通過使用這些高分子化合物及多糖衍生物，無需進行繁雜的前處理即可將低膜穿透性化合物高效地導入細胞內或粘膜內。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2016/136707號公報

專利文獻2：國際公開第2016/136708號公報

發明內容

本發明要解決的技術問題

所述專利文獻1及2中記載的高分子化合物及多糖衍生物所使用的以8個氨基酸鏈長為中心的穿膜肽或更長鏈的穿膜肽的價格高，除非實現降低成本，否則很難將其開發成藥品添加劑。

此外，由于其依然具有少許毒性，因此期望開發一種對細胞更安全的藥物的膜穿透促進技術。

本發明的目的在于提供一種通用性高、安全性更高的藥物的膜穿透促進技術。

解決技術問題的技術手段

本發明的發明人對安全性高的藥物的膜穿透促進技術進行了認真研究，結果驚人地發現，通過側鏈末端含有6個以下氨基酸鏈長的堿性肽的高分子化合物，能夠解決上述技術問題。

本發明是基于該見解而完成的。

即，本發明涉及：

[1]一種高分子化合物，其分子量為1000以上，且其側鏈的末端具有一個精氨酸或者具有含一個以上精氨酸且鏈長為2～6的堿性肽，并且含有0.5～20mmol/g來自于精氨酸的胍基；

[2]根據[1]所述的高分子化合物，其中，所述高分子化合物的主鏈為選自由親水性高分子、陰離子型高分子及多糖衍生物組成的組中的一種或兩種以上的組合；