[發明專利]末梢神經病變或者伴隨確認到末梢神經病變或星形膠質細胞病變的疾病的疼痛的預防或治療方法

在審

• 申請號: 201980046043.4
• 申請日: 2019-07-10
• 公開（公告）號: CN112533635A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 石田勇人;石田裕一;M·喬瑟夫·帕倫堡;佐佐木淳
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P25/02;A61P27/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 金世煜;李書慧

本發明的課題在于提供一種新型的末梢神經病變的預防或治療方法、以及由確認到末梢神經病變或星形膠質細胞病變的疾病導致的疼痛癥狀的預防或治療方法。本發明提供一種末梢神經病變或者由確認到末梢神經病變或星形膠質細胞病變的疾病導致的疼痛癥狀的預防或治療劑。

技術領域

本發明涉及以抑制RGMa活性為特征的末梢神經病變或者伴隨確認到末梢神經病變或星形膠質細胞病變的疾病的疼痛的預防或治療劑以及使用其的預防或治療方法。

背景技術

星形膠質細胞(Astrocyte)是存在于中樞神經系統的膠質細胞中的1種，具有如下多種功能：(1)在結構上支持神經元網絡的功能，(2)介由物質運輸來調節星形膠質細胞周圍的各種條件的功能，(3)通過前突觸、后突觸、膠質細胞之間的密切關系而以3個細胞發揮的1個突觸功能，(4)調節細胞外離子的濃度,(5)能量層面上的緩沖作用,以及(6)促進少突膠質細胞的髓鞘形成活性等。各種腦病中的如上所述的星形膠質細胞的功能受到關注，特別是與由伴隨老化的星形膠質細胞的功能下降導致的阿爾茨海默癥、帕金森癥和認知障礙等神經退行性疾病、腦血管疾病以及精神疾病的關聯性受到關注(非專利文獻1～3)。

末梢神經病變是末梢神經的正常傳導受到阻礙的病態。被末梢神經病變阻礙的神經的種類涉及運動神經、感覺神經和自主神經。末梢神經病變在臨床學上被分為單神經病變(單神經病(Mononeuropathy)，單一神經的病變)、多發單神經病變(多發性單神經病(Multiple mononeuropathy)，處于不同區域的2個以上的神經的病變)或多發神經病變(多神經病(Polyneuropathy)，左右對稱產生的廣泛的神經病變)，在病理學上被分為軸突在中心被入侵的軸突病變或髓鞘變性脫落的脫髓鞘病變。末梢神經病變會對運動神經、感覺神經和自主神經造成阻礙。其結果，特征是造成疼痛、感覺異常、麻痹、麻木、肌無力、出汗異常或排尿障礙等癥狀，并會隨時間而惡化。作為末梢神經病變的主要原因，可舉出由變形等身體因素導致的損傷、壓迫、血液循環障礙、遺傳因素、代謝異常等。糖尿病性神經病變包含多發神經病變和單神經病變，多發神經病變包含作為末梢神經系統的感覺神經、運動神經和自主神經病變。

作為對末梢神經病變的治療藥，在臨床上使用甲基維生素B12(甲基鈷胺素)(非專利文獻4)，但是，在臨床上有效的病例極其稀少。另外，伴隨神經病變的運動麻痹雖然對日常生活造成深刻影響，但有效的治療方法尚未確立。

RGM(repulsive guidance molecule)是最初被鑒定為視覺系統的軸突導向分子的膜蛋白(參照非專利文獻5)。RGM家族包含被稱為RGMa、RGMb和RGMc的3種成員(非專利文獻6)，已知至少RGMa和RGMb以相同的信號傳導機制發揮作用(參照非專利文獻7)。RGMc在鐵代謝中發揮重要的作用。

通過之后的研究明確了RGM具有非洲爪蟾(Xenopus)和雞胚中的軸突導向和層板形成，以及控制小鼠胚胎中的頭部神經管的閉合等功能(參照非專利文獻8)。在專利文獻1中公開了含有抗RGM中和抗體作為有效成分的軸突再生促進劑。

RGMa除發育階段的功能之外，還能在成年人類和大鼠的中樞神經系統損傷后再表達，在大鼠中RGMa抑制使脊髓損傷后的軸突生長亢進而促進功能恢復(參照非專利文獻9)，因此認為RGMa是中樞神經系統損傷后的軸突再生抑制劑。作為中和RGMa的具體的抗體，例如記載于專利文獻2(例如5F9、8D1)、專利文獻3(例如AE12-1、AE12-1Y)、專利文獻4(例如r116A3、r70E4、r116A3C、rH116A3)中。

另外，已知抗RGMa抗體對視神經脊髓炎具有效果(參照非專利文獻10)。

如此，雖然在中樞神經系統損傷中明確了RGMa的作用，但在末梢神經病變或者伴隨確認到末梢神經病變或星形膠質細胞病變的疾病的疼痛癥狀中尚未鑒定出RGMa的關聯。

現有技術文獻

專利文獻