[發明專利]使用能夠增加腺苷水平的細菌菌株的治療方法

在審

• 申請號: 201980044643.7
• 申請日: 2019-07-24
• 公開（公告）號: CN112739814A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: S·魯斯
• 申請（專利權）人: 生命大地女神有限公司
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;A61K35/747;A61P17/02;A61P29/00;A61P17/00;A61P37/02;C12R1/225
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;林毅斌

本發明涉及能夠產生腺苷或誘導腺苷的產生的乳酸菌菌株，其用于在受試者中產生腺苷。此類菌株的治療用途包括治療或預防與腺苷缺乏有關的疾病，例如傷口愈合。還提供了新型菌株。

技術領域

本發明在本文中提供了某些乳酸菌菌株、選擇此類菌株的方法、以及含有此類菌株的產品，所述菌株因其增加腺苷水平用于預防和/或治療傷口（以及如本文其它地方所述的其它疾病）的能力而被選擇。此外，本發明涉及包含底物組分的制劑，所述底物組分特別選擇為增強此類菌株的功效。

背景技術

聯合國糧食及農業組織（Food and Agricultural Organization of the UnitedNations）已將益生菌定義為“當以足夠的量施用時，對宿主賦予健康益處的活微生物”。假設益生菌經由微生物群組成的調節，經由代謝活性，或甚至通過與粘膜下面的免疫系統直接相互作用，來影響宿主的免疫功能。在此類相互作用之后，免疫機制可以被激活，如通過免疫介質例如細胞因子的釋放、抗體的產生、以及淋巴細胞及其它免疫細胞的激活而反映的。這些激活的細胞、細胞因子和/或由益生菌釋放的化合物將通過血液循環在機體的不同部位處發揮免疫調節功能。益生菌還可以預防或抑制病原體的增殖，并且壓制通過病原體的毒力因子產生。

幾種不同的細菌菌株目前用作益生菌，包括產生乳酸的細菌，例如乳桿菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacteria）的菌株。益生菌的有效性是菌株特異性的，并且每種菌株具有其自身的機制，通過所述機制介導特異性效應，以改善健康，并且緩解例如胃腸道紊亂（包括腹瀉和便秘）、炎性腸病（IBD）、腸易激綜合癥（IBS）和絞痛，以及皮膚病癥例如傷口的癥狀。

人體中一個重要的代謝過程是嘌呤代謝，其中嘌呤被特異性酶代謝且分解。此類酶的一個實例是胞外-5’-核苷酸酶（CD73），其被視為腺苷生成中的關鍵酶。腺苷是已知的免疫壓制化合物，并且主要通過四種G蛋白偶聯受體A1、A2a、A2b和A3發揮功能。腺苷的調節已作為治療方法處于研究中，以便影響免疫和炎性系統。來自正常細胞的細胞外腺苷濃度為大約300 nM；然而，響應細胞損害（例如在炎性或缺血性組織中），這些濃度迅速升高（600–1,200 nM）。因此，關于應力或損傷，腺苷的功能主要是在缺氧、缺血和癲癇活動的情況期間，預防組織損害的細胞保護功能。腺苷具有極短的半衰期，因此當在臨床環境中使用時，必須仔細地評估施用模式。當治療某些類型的不規則心跳時，使用腺苷的靜脈內施用。腺苷對糖尿病中的足部傷口的局部治療，已顯示在實驗動物中急劇增加組織修復和重構。

傷口愈合是復雜的過程，并且通過四個重疊的階段來實現：止血、炎癥、增殖和最終重塑。這些階段重疊，且一般具有4周的正常進展時間。慢性傷口已停滯在炎癥狀態，并且無法進一步進展，例如無法進展至增殖和重塑階段。因此，慢性傷口可能永遠無法愈合，或者可能需要數年才能愈合。此類傷口給患者造成嚴重的情緒和身體壓力，并且可以導致嚴重的殘疾以及甚至在某些情況下的死亡。它們還對患者和整個醫療系統兩者產生顯著的財務負擔。因此，存在改善且加速傷口愈合，以及改善其它病況和/或疾病的需要，所述其它病況和/或疾病與腺苷產生或合成或水平減少、低或缺乏有關，或者以其為特征。

發明內容

如上文概述的，傷口愈合是涉及四個重疊階段的復雜過程：止血、炎癥、增殖和最終重塑。巨噬細胞在所有這些階段中都起關鍵作用。隨著傷口愈合，局部巨噬細胞群體從占優勢地促炎（M1樣表型）過渡為抗炎（M2樣表型）。在toll樣受體激動劑的存在下，通過腺苷刺激A2a受體使巨噬細胞從促炎M1樣表型轉變成抗炎/傷口愈合M2樣表型。

腺苷具有極短的半衰期，因此當在臨床環境中使用時，必須仔細地評估施用模式。當治療某些類型的不規則心跳時，使用腺苷的靜脈內施用，然而，最近美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）警告醫療保健專業人員，關于此類藥物罕見但嚴重的心臟病發作和死亡風險。即使市場上的產品具有較少的報道的安全關注，但仍然存在使用腺苷特性的益處用于更好和更安全的治療的需要。