[發明專利]治療與缺氧相關的組織損傷的給藥方案

在審

• 申請號: 201980044314.2
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN112384197A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: L·M·羅伯森
• 申請（專利權）人: 坦普爾療法有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/05
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 李華英

本文描述了用于治療受試者中與缺氧相關的組織損傷的方法。更具體的說，所述方法涉及根據特定的給藥方案治療手術程序過程中受試者中的與缺氧相關的組織損傷。特別是，所述方法涉及一種給藥方案，所述方案包括在手術程序中向受試者給藥，其中在手術程序過程中形成最初的手術切口后的約120分鐘內將第一劑施用于受試者。

相關申請的交叉參考

本申請要求2018年7月3日提交的美國專利申請No.16/027,080的優先權，其所有內容按引用并入本文中。

技術領域

本發明涉及受試者中與缺氧相關的組織損傷的治療。更具體地，所述方法涉及根據特定的給藥方案在手術程序過程中治療受試者中的與缺氧相關的組織損傷。具體地，該方法涉及一種給藥方案，其包括在手術程序過程中對受試者進行給藥，其中在該手術程序過程中進行的最初手術切口后約120分鐘內向患者施用第一劑，并任選地在最初切口后對受試者進行一次或多次給藥和/或剛好在所有手術切口閉合之前對受試者再次給藥。

背景技術

術后粘連是術后疼痛和其它手術并發癥的重要原因。氧化應激和缺氧在粘連形成中起著重要作用。缺氧觸發一系列反應，其最終導致粘連形成。粘連的發展是一個多步驟過程，包括巨噬細胞驅動的炎癥反應、纖維狀滲出物的形成、成纖維細胞(這些成纖維細胞被激活以形成肌成纖維細胞)的募集、過量的膠原纖維沉積和隨后的血管形成。這些過程發生在低氧環境(缺氧)中，其決定性地調節炎癥和愈合。在分子水平上，對缺氧的反應是由缺氧誘導因子(HIF)調控的，該因子由氧依賴性α亞基(HIF-1α，HIF-2α)和氧非依賴性β亞基組成。HIF-α亞基是組成型表達的，并在常氧下迅速降解。然而，在缺氧狀態下，HIF-1α和HIF-2α被穩定并形成活性轉錄復合物。該復合物與許多下游靶基因的啟動子區域中的缺氧反應元件(HRE)結合，這共同啟動了對缺氧的適應性反應。

在常氧條件下，葡萄糖在胞內分解代謝形成丙酮酸，其通過檸檬酸循環(TCA循環)進一步代謝產生三磷酸腺苷(ATP)。相反，在低氧條件下，進入TCA循環的丙酮酸量減少，并且丙酮酸轉化為乳酸。缺氧誘導因子(HIF)激活厭氧糖酵解，其通過改變糖酵解酶將新陳代謝轉變為厭氧糖酵解。HIF抑制丙酮酸脫氫酶(其將丙酮酸轉化為乙酰輔酶A)，并刺激乳酸脫氫酶(LDH)(其將丙酮酸轉化為乳酸)；因此導致乳酸產量增加。乳酸可能通過刺激粘連形成中涉及的其它因子(如VEGF和膠原蛋白)對粘連形成是至關重要的。

美國專利No.9,011,883描述了用于治療或減少患者腹膜粘連的方法，包括在影響患者腹膜的手術程序過程中或之后施用有效量的L-谷氨酰胺或包含丙氨酰-谷氨酰胺的二肽。

最近，報道了在小鼠模型中，用HIF-1α抑制劑(20mg/kg)單次術中灌洗減少了粘連形成。Strowitzki等，“Pharmacological HIF-inhibition attenuates postoperativeadhesion formation,”Sci.Rep.7(1):13151(2017)。在細胞水平上證實了體內結果，其中在用微摩爾劑量的HIF-1α抑制劑處理時，在體外的正常鼠腹膜成纖維細胞中減弱了幾種炎癥生物標志物的低氧上調，包括HIF-1α和TGF-β。

在本領域中需要用于治療和預防粘連，尤其是與缺氧相關的組織損傷的化合物和方法。

發明內容

本文描述了用于治療受試者中與缺氧相關的組織損傷的方法。在某些實施方案中，所述組織損傷是手術程序過程的結果。

在一個實施方案中，本發明提供了用于治療或預防正接受手術程序過程的受試者中的組織粘連的方法，所述方法包括在手術程序過程中向受治療者施用治療有效量的谷氨酰胺源，局部施用于面臨粘連形成的組織，其中第一劑谷氨酰胺源在手術程序過程中的最初手術切口后約120分鐘內施用。