[發明專利]具有改善的腸吸收的納米粒形式的用于口服施用多硫酸戊聚糖的組合物

在審

• 申請號: 201980042637.8
• 申請日: 2019-05-16
• 公開（公告）號: CN112423734A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: A·加斯帕雷托;F·博雷拉;V·馬西隆戈;R·貝蒂尼;F·索尼科;M·西托
• 申請（專利權）人: 奈科斯特拉研究有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/51;A61K31/722;A61K31/737;A61K47/69;A61P13/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發明涉及用于口服遞送戊聚硫鈉(PPS)的藥物組合物。具體而言，本發明公開了具有適合的聚合物的納米粒形式的PPS組合物，其旨在改善PPS在小腸中的吸收并且減少或消除在結腸中的副作用。

發明領域

本發明涉及用于口服遞送戊聚硫鈉(PPS)的藥物組合物。具體而言，本發明公開了具有適合的聚合物的納米粒形式的PPS組合物，其旨在改善PPS在小腸中的吸收并且減少或消除在結腸中的副作用。

背景技術

戊聚硫鈉是一種半合成的硫酸化多糖，其在化學和結構上與肝素和糖胺聚糖(GAG)相似。它作為抗炎藥用于患有間質性膀胱炎(IC)的患者，從而修復尿道上皮內層的受損的糖胺聚糖(GAG)層，以減少屏障受損部分的通透性并防止來自尿液的毒素刺激尿道上皮。它還可以通過抑制結締組織和粘膜肥大細胞來減少炎性反應和組胺分泌。

當口服施用時，它涉及多種副作用，這大大限制了其被患者接受。這些副作用主要是由于藥物在胃腸道上部吸收不良所致；這導致大量藥物暴露于結腸粘膜，從而產生主要以腹瀉和出血為代表的不良作用。

EP2101799公開了特別是PPS在預防或治療與結締組織損傷相關的炎癥中的用途。該文獻中未要求保護或描述任何具體的配制方法。

AU2012284048B2公開了一種使用非抗凝硫酸化多糖(NASP)例如PPS增強血液凝固的方法。通過增加口服施用含NASP和胃腸道上皮屏障滲透促進劑的制劑后的藥物吸收實現該目的。脫乙酰殼多糖被描述為促進劑，濃度為0.3％-3％。

US2017189443公開了用于施用PPS的藥物組合物，其包含滲透促進劑以改善口服施用后的腸吸收。在所述促進劑中未引用脫乙酰殼多糖。

WO2016191698公開了含有PPS的片劑，其用于治療鐮狀細胞病。該文獻中未提及具體的配制方法。

WO2016199161公開了含有PPS和α腎上腺素能阻斷藥的片劑制劑(無特定特征)，其用于治療膀胱出口阻塞。

納米粒藥物遞送系統是用于遞送藥物的納米載體。與其它形式的藥物載體相比，納米粒在生物利用度、減少的酶促降解、毒性或副作用方面具有許多優勢。通常利用帶相反電荷的多糖之間的相互作用來形成水不溶性復合物(A.Nakayama和K.ShinodaJ.Colloidal and Interface Sciences,55,1976,126-132)。

作為實例，Grabovac和Bernkop-Schnurch提出通過與莖菠蘿蛋白酶復合來改善低分子量肝素的腸膜通透性(V.Grabovac和A.Bernkop-Schnurch Int.J.Pharm 326,2006,153-159)。

在能夠產生納米粒的聚合物中，脫乙酰殼多糖作為最有希望的陽離子聚合物出現，其潛在地能與陰離子活性成分相互作用。例如，已經提出用脫乙酰殼多糖通過聚電解質復合與肝素形成納米粒(Z.Liu等人J.Biomed Mat.Res Part A；S.Boddoi等人Biomacromolecules 10,2009,1402-1409)。

脫乙酰殼多糖(CS)是一種聚陽離子、無毒、粘膜粘附性聚合物，其已經被證明是安全的。它可以粘附在粘膜表面，從而打開上皮細胞之間的緊密連接，并且因此潛在地能改善藥物吸收。它使得遞送系統與膜上皮之間的相互作用延長，從而促進藥物更有效地擴散到粘液/上皮層中。

H.Abdel-Haq和E.Bossu已經證明了脫乙酰殼多糖與PPS形成復合物的能力(J.Chromatography A 1257,2012,125-130)，但是沒有公開形成所述復合物的具體條件。沒有描述所公開的復合物的治療應用。