[發(fā)明專利]用于治療纖維化疾病的2-惡噻唑組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980042556.8
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN112312906A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·J·費爾赫姆;B·約翰森
• 申請（專利權(quán)）人: 埃維克辛公司
• 主分類號: A61K31/429
• 分類號: A61K31/429;A61P29/00;A61K31/426;A61P1/16;A61P11/00;A61P9/00;A61P13/12
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬

一種化合物，其如式(I)所示，其中，R₁₀為H或C_1?6烷基例如Me；R₂為H、?(CH₂)_pCOOH、?(CH₂)_pCON(R⁵)₂或?(CH₂)_pCOOC_1?6烷基；每個R⁵為H或C_1?6烷基；每個R₁獨立地選自H、鹵素例如氟或氯、C_7?12芳烷基、C_2?12烯基；OC_1?12烷基、SC_1?12烷基、OC_2?12烯基、C_1?12烷基、C_6?14芳基、?OC_1?10烷基?O?C_1?10烷基、?C_1?10烷基?O?C_1?10烷基、OAr²、O(CH₂)_qAr²、SAr²或S(CH₂)_qAr²；其中Ar²為苯基，任選地被鹵素、三鹵甲基、C_1?10?烷氧基或C_1?10烷基中的一種或多種取代；p為0?3；q為1?3，優(yōu)選為1n為1?4；或其鹽、酯、溶劑化物、N?氧化物或前藥，例如其鹽；用于治療或預(yù)防纖維化疾病。

本發(fā)明涉及用于治療纖維化疾病或纖維化紊亂的組合物。具體而言，本發(fā)明涉及各種2-惡噻唑化合物在治療、預(yù)防或減輕纖維化或相關(guān)病癥的癥狀中的用途。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明定義的2-惡噻唑化合物治療、預(yù)防或減輕與纖維化疾病或纖維化紊亂相關(guān)的癥狀的方法。

發(fā)明背景

纖維化是全球發(fā)病率和死亡率的重要原因。纖維化的特征是過量細(xì)胞外基質(zhì)成分(如膠原、纖連蛋白)的積累，其在炎癥或受損組織內(nèi)及其周圍形成纖維結(jié)締組織。纖維化可能導(dǎo)致例如過度生長、硬化和/或形成疤痕，從而破壞基礎(chǔ)器官或組織的結(jié)構(gòu)。雖然受控的組織重塑和疤痕形成是正常傷口愈合過程的一部分，但由于嚴(yán)重或重復(fù)性損傷或不規(guī)則的傷口愈合導(dǎo)致的過度和持續(xù)性地形成疤痕最終會導(dǎo)致永久性疤痕、器官功能障礙和衰竭，甚至死亡。

有報道稱，纖維化可能是損傷后慢性炎癥反應(yīng)的結(jié)果。纖維化疾病的一些常見特征是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的過度沉積、硬化、形成疤痕和受影響組織的張力增加[Gerarduzzi and Battista,2017]。雖然受控的組織重塑和疤痕形成是正常傷口愈合過程的一部分，但由于嚴(yán)重或重復(fù)性損傷或不規(guī)則的傷口愈合導(dǎo)致的過度和持續(xù)性地形成疤痕最終會導(dǎo)致永久性疤痕、器官功能障礙和衰竭，甚至死亡。

纖維化及相關(guān)變化可發(fā)生在血管疾病例如周圍血管疾病、心臟病、腦部疾病以及發(fā)生在所有主要組織和器官系統(tǒng)(如肺、肝、腎、心臟、皮膚)中。纖維化疾病包括廣泛的臨床表現(xiàn)，包括多系統(tǒng)紊亂，如系統(tǒng)性硬化癥、多灶性纖維硬化癥和器官特異性疾病，如肺、肝和腎的纖維化。雖然個別纖維化疾病的病因和致病機制可能各不相同(例如，缺血性事件、暴露于化學(xué)物質(zhì)、輻射或傳染源)，并且這些病因和致病機制尚未完全明了，但幾乎所有的這些疾病都具有細(xì)胞外基質(zhì)在受影響的組織中異常且過度地沉積的共同特征。

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是纖維化的主要驅(qū)動因素，并誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。向肌成纖維細(xì)胞的分化通常以平滑肌肌動蛋白α(α-SMA)的從頭合成為特征。

有報道稱，cPLA2α是調(diào)節(jié)花生四烯酸(AA)釋放以促進(jìn)類花生酸生物合成的關(guān)鍵因子[Hao，2007]。環(huán)氧合酶(COX)酶途徑將AA轉(zhuǎn)化為具有生物活性、促發(fā)炎性的類花生酸前列腺素E2(PGE2)。