[發(fā)明專利]一種乙肝表面抗原抑制劑的晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980042359.6
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN112368288B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡彥賓;孫飛;施沈一;蘇艷曉;丁照中
• 申請（專利權(quán)）人: 福建廣生中霖生物科技有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D471/04;A61P1/16;A61P31/12;A61K31/553
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦

本發(fā)明公開了一種乙肝表面抗原抑制劑的晶型及其制備方法，還包括所述晶型在制備乙肝表面抗原抑制劑中的應(yīng)用。

本申請要求申請日為2018年11月22日的中國專利申請CN2018113995143的優(yōu)先權(quán)。本申請引用該中國專利申請的全文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種乙肝表面抗原抑制劑的晶型及其制備方法，還包括所述晶型在制備乙肝表面抗原抑制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙型病毒性肝炎，簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，簡稱HBV)感染機體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細胞內(nèi)并損害肝細胞，引起肝細胞炎癥、壞死、纖維化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性兩種。急性乙型肝炎在成年人中大多數(shù)可通過其自身的免疫機制而自愈。但是慢性乙型肝炎(CHB)已成為全球健康保健所面臨的極大挑戰(zhàn)，同時也是引起慢性肝病，肝硬化(cirrhosis)和肝癌(HCC)的主要原因。據(jù)估計，全球有20億人感染了慢性乙型肝炎病毒，超過3億5千萬人口已發(fā)展成為了乙型肝炎，每年近60萬人死于慢性乙型肝炎的并發(fā)癥。我國是乙肝高發(fā)區(qū)，乙型肝炎累積病人多，危害嚴重。據(jù)資料顯示，我國現(xiàn)有乙型肝炎病毒感染者約9300萬，而其中約2000萬患者確診為慢性乙型肝炎，當中10％-20％可演變成肝硬化，1％-5％可發(fā)展成肝癌。

乙肝功能性治愈的關(guān)鍵是清除HBsAg(乙型肝炎病毒表面抗原)，產(chǎn)生表面抗體。HBsAg量化是一個非常重要的生物指標。在慢性感染病人中，很少能觀察到HBsAg的減少和血清轉(zhuǎn)化，這是目前治療的終點。

乙型肝炎病毒(HBV)的表面抗原蛋白在HBV侵入肝細胞的過程中起非常重要的作用，對于防治HBV的感染有重要意義。表面抗原蛋白包括大(L)、中(M)和小(S)的表面抗原蛋白，共享共同的C端S區(qū)。它們從一個開放讀碼框中表達，其不同的長度是由讀碼框三個AUG起始密碼子決定的。這三個表面抗原蛋白包括前S1/前S2/S，前S2/S和S域。HBV表面抗原蛋白被整合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜，由N端信號序列啟動。它們不僅構(gòu)成了病毒體的基本結(jié)構(gòu)，而且還形成球狀和絲狀亞病毒顆粒(SVPs，HBsAg)，聚集在ER，宿主ER和前高爾基體器，SVP包含大多S表面抗原蛋白。L蛋白，在病毒的形態(tài)發(fā)生與核衣殼相互作用方面是至關(guān)重要的，但對于SVP的形成是沒有必要的。由于它們?nèi)狈艘職ぃ龅腟VPs是非感染性的。SVPs大大參與了疾病進展，尤其是對乙肝病毒的免疫應(yīng)答，在感染者的血液里，SVPs的量至少是病毒數(shù)量的10,000倍，誘捕了免疫系統(tǒng)，削弱人體對乙肝病毒的免疫反應(yīng)。HBsAg也可抑制人的天然免疫，能夠抑制多糖(LPS)和IL-2誘導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生，抑制樹狀細胞DC功能以及LPS對ERK-1/2和c-Jun N端的干擾激酶-1/2在單核細胞的誘導(dǎo)活性。值得注意的是，肝硬化和肝細胞癌的疾病進展很大程度也與持續(xù)分泌的HBsAg相關(guān)。這些研究結(jié)果表明HBsAg在慢性肝炎的發(fā)展中起重要作用。

目前被批準上市的抗HBV藥物主要是免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α-2α)和抗病毒治療藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、克拉夫定等)。其中，抗病毒治療藥物屬于核苷酸類藥物，其作用機制是抑制HBV DNA的合成，并不能直接減少HBsAg水平。與延長治療一樣，核苷酸類藥物顯示HBsAg清除速度類似于自然觀察結(jié)果。

臨床已有療法降低HBsAg療效不佳，因此，開發(fā)能夠有效降低HBsAg的小分子口服抑制劑是目前臨床用藥所亟需的。

羅氏公司開發(fā)了一個名為RG7834的表面抗原抑制劑用于治療乙肝，并報道了該化合物在土撥鼠抗乙肝模型中的藥效：在以RG7834作為單藥使用時可以降低2.57個Log的表面抗原，降低1.7個Log的HBV-DNA。該化合物活性較好，但是分子合成過程中，需要拆分異構(gòu)體，降低了產(chǎn)率，增加了成本。