[發(fā)明專利]用于治療重癥聯合免疫缺陷的包含細胞穿透肽和腺苷脫氨酶的融合蛋白的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980039789.2
• 申請日: 2019-06-07
• 公開（公告）號: CN112368377A
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設計）人: 池恩惠;安建映;白二龍;崔俊燮;具惠貞
• 申請（專利權）人: 愛維斯健有限公司
• 主分類號: C12N9/78
• 分類號: C12N9/78;A61K38/50;A61K47/64;A61P37/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;韓曉帆

本發(fā)明涉及包含細胞穿透肽和腺苷脫氨酶的融合蛋白作為活性成分的組合物，其中所述組合物由于腺苷脫氨酶的細胞通透性的提高而可有效用于治療重癥復合免疫缺陷。

技術領域

本公開內容涉及細胞穿透肽和腺苷脫氨酶的綴合物，以及用于治療重癥聯合免疫缺陷的包含所述綴合物的藥物組合物。

背景技術

重癥聯合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)是一種原發(fā)性免疫缺陷病，其特征在于由于參與免疫系統發(fā)育的基因異常而導致T淋巴細胞缺陷和B淋巴細胞介導的免疫功能受損。患有重癥聯合免疫缺陷的患者非常易受細菌、病毒或真菌的感染，因為幾乎沒有或沒有T淋巴細胞和B淋巴細胞參與患者的免疫系統。另外，在健康人群中不引起重度感染的微生物可在患有重癥聯合免疫缺陷的患者中引起威脅生命的感染。甚至不引起疾病的微生物也可在患有重癥聯合免疫缺陷的患者中引起重度感染。

重癥聯合免疫缺陷可分類為X連鎖重癥聯合免疫缺陷(X-linked severecombined immunodeficiency，X-SCID)和常染色體隱性重癥聯合免疫缺陷。常染色體隱性聯合免疫缺陷的一些已知實例包括腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺乏癥、Jak3(Janus激酶3)缺陷、IL-7Rα(白介素-7受體α)缺陷、RAG1(重組激活基因1)、RAG2缺陷、Artemis缺陷和CD45缺陷。

ADA缺陷是由20號染色體的長臂(20q12-13.11)中的基因突變引起的，該基因編碼腺苷脫氨酶(ADA)。ADA是T淋巴細胞代謝必不可少的酶，并且如果缺乏該酶，則毒性代謝產物積累在淋巴細胞中，導致淋巴細胞死亡。治療ADA的方法包括移植具有正常ADA基因的造血干細胞的方法，以及通過肌內注射施用PEG-ADA(經聚乙二醇修飾的腺苷脫氨酶；Andagen)的酶替代治療方法。

同時，細胞穿透肽(cell-penetrating peptide，CPP)是細胞膜可滲透肽，其各自由約10至60個氨基酸的短肽組成，并且主要來源于蛋白質轉導結構域或膜轉運序列。已知的是，與外來物質的一般的胞內轉導途徑不同，CPP可在不損傷細胞膜的情況下移入細胞內，并且甚至可胞內遞送已知不通過細胞膜的DNA或蛋白質。

本發(fā)明人已經對來源于HIV(人免疫缺陷病毒)核衣殼的細胞穿透肽進行了研究，并且已發(fā)現該細胞穿透肽可提高ADA的細胞通透性，從而完成了本公開內容。

發(fā)明內容

技術問題

本公開內容的一個目的是提供包含細胞穿透肽和腺苷脫氨酶的綴合物、用于治療重癥聯合免疫缺陷的包含所述綴合物作為活性成分的藥物組合物、用于治療重癥聯合免疫缺陷的方法，及其用途。

技術解決方案

本公開內容的一個方面提供了綴合物，其包含：包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的細胞穿透肽；以及如SEQ ID NO：2的氨基酸序列所示的腺苷脫氨酶。

本公開內容的另一個方面提供了編碼所述綴合物的多核苷酸。

本公開內容的又一個方面提供了包含所述多核苷酸的重組載體。

本公開內容的另一個方面提供了包含所述重組載體的宿主細胞。

本公開內容的又一個方面提供了用于產生綴合物的方法，該方法包括步驟：(a)在培養(yǎng)基中培養(yǎng)宿主細胞；以及(b)從培養(yǎng)基中回收綴合物。

本公開內容的另一個方面提供了用于治療重癥聯合免疫缺陷的包含綴合物作為活性成分的藥物組合物。

根據本公開內容的一個實施方案，所述重癥聯合免疫缺陷可以是腺苷脫氨酶缺乏癥。

本公開內容的另一個方面提供了用于治療重癥聯合免疫缺陷的方法，該方法包括將所述組合物施用于對象的步驟。