[發明專利]治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法

在審

• 申請號: 201980037584.0
• 申請日: 2019-06-07
• 公開（公告）號: CN112236165A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 蒂姆·紀堯姆·安娜·瑪麗·沃爾夫;克里斯蒂安·彼得·瑪麗亞·魯特林斯佩格
• 申請（專利權）人: 馬斯特里赫特大學;馬斯特里赫特大學醫學中心
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/00
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理事務所(普通合伙) 11363
• 代理人: 郭放;許偉群

本發明屬于醫學治療領域。它提供了治療新生兒窒息引起的急性或亞急性腦損傷的手段和方法。現已發現，通過向需要這種治療的受試者施用包含膜聯蛋白A1的組合物可以有效地治療新生兒缺氧缺血性腦病。因此，本發明涉及通過對早產新生兒施用包含膜聯蛋白A1的組合物來治療新生兒缺氧缺血性腦病。

技術領域

本發明屬于醫學治療領域。它提供了治療早產新生兒窒息所致的急性或亞急性腦損傷的手段和方法。更特別地，其提供對新生兒缺氧缺血性腦病的治療。

背景技術

圍產期窒息，更恰當地稱為新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)，其可以由窒息引起的急性或亞急性腦損傷的臨床表現和實驗證據來表征。這種疾病的主要原因是系統性低氧血癥和/或低腦血流量(CBF)。出生窒息導致全球840,000例或23％的新生兒死亡[1,2,3]。

新生兒缺氧缺血性腦病是一種神經系統疾病，其因供氧不足而對新生兒的腦細胞造成損害。全身性低氧血癥和低腦血流量(CBF)引起的腦缺氧和缺血是導致新生兒HIE并發新生兒灰質和白質損傷的主要原因。新生兒HIE可能會導致新生兒期死亡或造成后期確認的發育遲緩、智力障礙或腦癱(CP)。即使最近已經研發出不同的治療策略，新生兒HIE仍然是一種嚴重的疾病，其在接近足月、早產和足月新生兒中造成顯著的死亡率和發病率，因此，它仍然是圍產期醫學的挑戰。

患有缺氧缺血(HI)所致腦損傷的足月新生兒目前以降溫療法治療。但是，該療法僅對早產新生兒中的輕微癥病例有效，且相關結果不佳，故將其排除在任何療法之外。

最近，本發明人發現，靜脈注射間充質干細胞(MSC)、多能成體祖細胞(MAPC)或源于所述細胞的細胞外囊泡(EV)在全身(global)缺氧缺血(HI)后早產腦損傷的轉化(translational)綿羊模型中具有神經保護作用[4]。此類療法需要培養真核細胞或源于真核細胞的產物，并將其施用到受試者。這引起了關于治療的安全性的問題，以及對手術的成本和后續安排的關注，特別是當這種細胞被存活狀態下施用時。

因此，尚需針對HIE的更好、安全、可靠和可負擔的治療。

發明內容

現已發現，通過施用包含膜聯蛋白A1或其等同物的組合物可以有效地治療新生兒缺氧缺血性腦病。因此，本發明涉及一種包含膜聯蛋白A1或其等同物的組合物，該組合物用于治療由缺血性事件引起的新生兒缺氧性腦病，其中，在缺血性事件后24小時內向新生兒施用所述包含膜聯蛋白A1或其等同物的組合物，條件是該組合物不包含間充質干細胞(MSC)、多能成體祖細胞(MAPC)或源于所述細胞的細胞外囊泡(EV)。

發明的具體說明

如示例1中所述，我們采用了已建立的針對HIE的活體內綿羊模型系統。本文中，使用圍繞臍帶的可充氣血管閉塞器將臍帶阻塞，以誘發全身短暫性缺氧缺血(HI)。

本文所述的我們的實驗研究表明，HI后4-6小時血腦屏障(BBB)的通透性增加，并伴有內皮細胞緊密連接蛋白組成和白蛋白滲出方面的變化。

我們發現HI導致白蛋白滲入腦實質增加，并且這種滲漏在缺血性事件后持續增加。

這是由本文所述的實驗得出的結論，在實驗中對每只動物中相近尺寸的血管的10張圖像(放大200倍)進行了白蛋白染色分析。為了評價BBB的完整性，如果在血管的周圍腦組織中存在白蛋白染色陽性，則將白蛋白滲出記為(+)，并且如果在腦實質中不存在白蛋白則記為(-)(圖1)。