[發明專利]減小多屬性方法的實驗室之間和/或儀器之間差異性的系統和方法

有效

• 申請號: 201980036643.2
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN112424907B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: Z·張
• 申請（專利權）人: 安進公司
• 主分類號: H01J49/00
• 分類號: H01J49/00;H01J49/26;G01N30/86
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 卓霖;許向彤

描述了用于經由運行時間信號強度校準來減小多屬性方法(MAM)分析的實驗室之間和/或儀器之間差異性的系統和方法。在各個方面，多個基于MAM的儀器各自具有檢測器和由不同儀器模型或不同組設置限定的不同儀器條件。每個基于MAM的儀器接收對應樣品和作為校準物的參考標準品。每個基于MAM的儀器經由其檢測器檢測其對應樣品的樣品同種型和該參考標準品的參考標準品同種型。該基于MAM的儀器與(多個)處理器相關聯，該(多個)處理器經由對應MAM迭代來確定與這些樣品同種型相對應的校正因子和樣品豐度值。這些校正因子基于該參考標準品，并且這些樣品豐度值基于這些校正因子。可以根據這些基于MAM的儀器中的每一個的校正因子來減小這些樣品豐度值的方差值。

相關申請的引用

本申請要求(2018年6月8日提交的)美國臨時申請號62/763,110以及(2018年10月16日提交的)美國臨時申請號62/746,323的權益。前述臨時申請中的每一個的全文通過引用并入本文。

技術領域

本披露內容總體上涉及經由運行時間信號強度校準來減小多屬性方法(MAM)的實驗室之間和儀器之間差異性。

背景技術

生物治療開發通常包括監測(多個)治療分子的某些屬性，其中，這種屬性被標識為用于測量產品安全性和功效目的的關鍵質量屬性(CQA)。質譜分析法(MS)可以用于測量質量屬性的測定中。通常，MS是指電離化學物種并且基于離子的質荷比來對離子進行分類的分析型技術。以這種方式，MS設備可以測量樣品內分子的質量。在多肽屬性的情況下，使用質譜分析法實現了使用更少的分析來評估更多的質量屬性。

MS可以用于通過實施多分析物/屬性或所謂的多屬性方法(MAM)使用紫外(UV)數據和質量數據兩者來監測翻譯后修飾(PTM)(包括糖基化譜)和/或賦形劑。MAM使用MS數據以及屬性的自動識別和相對量化的組合(Rogers,RS等人,2015,Development of aquantitative mass spectrometry multi-attribute method for characterization,quality control testing and disposition of biologics[用于生物制劑的表征、質量控制測試和處置的量化質譜分析多屬性方法的開發],mAbs 7:5,881-890)。由于效率和質量控制的益處，MAM被越來越多地與MS一起使用，例如為質量屬性分析提供增加的選擇性、靈敏度和靈活性。MAM是指可以在單個分析中量化多個產品屬性和過程屬性(例如，質量屬性/CQA)的分析方法。例如，通常將基于MAM的測定靶向監測下游過程，但是這些測定也被越來越多地用于批(例如，樣品)簽發的質量控制測定。

例如，基于蛋白水解消化然后是蛋白水解肽(肽是通過蛋白水解產生的較大多肽的片段)的液相色譜法(LC)分析/MS分析的MAM程序可以用于量化治療性蛋白的各種質量屬性。該程序利用由質譜檢測器提供的分辨力，并且可以使用蛋白水解肽的每種同種型(包括經修飾形式和未經修飾形式)的MS強度進行定量。

將質譜分析法與MAM結合可能會帶來挑戰，因為MS程序通常需要訓練有素的分析者和重要的實驗室基礎設施。具體地，基于質譜分析法的MAM分析的主要挑戰是在實驗室中使用的制備樣品和那些實驗室中的不同儀器的觀察到的高度差異性。例如，樣品制備的差異性可能源自以不同方式制備樣品的不同實驗室分析者，這就導致了所制備樣品之間的差異。例如，在接收到樣品之后，實驗室分析者通常執行復雜的程序(例如，蛋白水解消化)以制備用于注射的樣品。由于程序的復雜性，即使原始樣品是一致的，所制備樣品也可能是相當可變的。由于樣品制備程序的長持續時間，因此其可能引入改變各種屬性的豐度的修飾。這些人工修飾導致MAM結果的不準確性和變化。實驗室分析者在樣品制備過程中的不同的消化效率也會促成實驗室之間的差異性。差異性也可能源自使用不同設置或執行不同操作模型的實驗室儀器。目前，為了確保可再現的屬性測量，不僅所有分析實驗室都必須使用類似的儀器模型，而且還必須將儀器調整至相同的條件。然而，將實驗室限制為特定模型也可能會遏制實驗室升級其設備以利用最新進展。