[發明專利]抗白細胞介素-17A抗體、其藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201980036614.6
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN112424224B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 李百勇;夏瑜;王忠民;張鵬
• 申請（專利權）人: 中山康方生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;C12N15/13;A61K39/395;A61P29/00;A61P19/02;G01N33/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;李志強

本發明屬于自身免疫疾病治療和分子免疫學領域，涉及一種抗IL?17A抗體、其藥物組合物及其用途。具體地，本發明涉及一種單克隆抗體或其抗原結合片段，其中，所述單克隆抗體的重鏈可變區包含：氨基酸序列分別如SEQ ID NOs:31－33所示的HCDR1－HCDR3或氨基酸序列分別如SEQ ID NOs:37－39所示的HCDR1－HCDR3，和所述單克隆抗體的輕鏈可變區包含：氨基酸序列分別如SEQ ID NOs:34－36所示的LCDR1－LCDR3或氨基酸序列分別如SEQ ID NOs:40－42所示的LCDR1－LCDR3。本發明的單克隆抗體能夠很好地特異性與IL?17A結合，特異拮抗IL?17A與其配體的結合，抑制IL?17A對成纖維細胞的激活。

技術領域

本發明屬于分子免疫學領域，涉及一種抗白介素-17A抗體、其藥物組合物及其用途。具體地，本發明涉及一種抗白介素-17A的單克隆抗體。

背景技術

白細胞介素-17A(Interleukin 17A，縮寫為IL-17A或IL 17A)是IL-17細胞因子家族的成員，該家族共有6個成員即IL-17A(IL-17A為最先發現的，也被稱為IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名為IL-25)和IL-17F(施沛青等人，Chinese Journal ofCell Biology 33：345-357(2011))。IL-17F與IL-17A有約50％同源性，而且其編碼基因定位于染色體的同一區段6p12(Gaffen等人，Nat Rev Immunol 9：556-67(2009))。IL-17A和IL-17F可以以IL-17A/IL-17A和IL-17F/IL-17F這樣的同源二聚體形式存在，也可以以IL-17A/IL-17F。IL-17A及IL-17F通過與受體結合發揮生物學效應(Wright等人，J Immunol181：2799-805(2008))。

IL-17受體(IL-17R)家族由五個成員組成，即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。IL-17受體家族成員之間可組合為不同的受體復合物，其中IL-17RA作為這個家族里迄今發現的最大的分子，是至少四個配體的傳遞信號的通用亞基，發揮了主要的生物學效應(Gaffen等人，Nat Rev Immunol 9：556-67(2009))。IL-17RA與IL-17RC復合體介導細胞對IL-17A與IL-17F的反應(Toy等人，J Immunol 177：36-9(2006))。

IL-17A比IL-17F在自身免疫炎癥反應中更為關鍵，關鍵的原因為IL17RA對IL-17A的親和力百倍于IL-17F(Ely等人，Nat Immunol 10 1245-51(2009))，細胞對IL-17A的反應強度10倍于其對IL-17F的反應(Dubin等人，Immunity 30：9-11(2009))。運用抗IL-17A的抗體或者抗IL-17受體的抗體，阻斷IL-17A與其受體的結合，可以阻斷IL-17A的生物學效應。

IL-17A在幾種自身免疫性疾病(例如銀屑病、銀屑病性關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等)中發揮著重要作用。抗IL-17A單克隆抗體Secukinumab被FDA及歐盟批準用于治療中至重度斑塊性銀屑病、銀屑病性關節炎以及強直性脊柱炎。

銀屑病又稱為牛皮癬，是慢性自身免疫性皮膚病，皮膚的組織學特征是表皮角質化細胞過度增殖、血管增生以及樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、T細胞浸潤(Nestle等人，N Engl J Med，361：496-509(2009))。銀屑病疾病表現多樣，其中其中斑塊型銀屑病最為常見的類型，約占所有銀屑病發病患者的90％以上。銀屑病性關節炎(psoriaticarthritis，PsA)是銀屑病的一種特殊類型，具有銀屑病皮疹并導致關節和周圍軟組織疼痛、腫、壓痛、僵硬和運動障礙，部分患者可有骶髂關節炎和(或)脊柱炎，病程遷延、易復發、晚期可關節強直，導致殘疾。存在銀屑病是銀屑病性關節炎與其他炎性關節病的重要區別，皮膚病變嚴重性和關節炎癥程度無直接關系(譚震等人，中華風濕病學雜志20：：354-357(2016))。