[發明專利]WS-635其在醫學中用途

在審

• 申請號: 201980033730.2
• 申請日: 2019-10-11
• 公開（公告）號: CN112153978A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 張發明;崔健;喻耀;胡名龍;謝仲淙
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司;綜合醫院公司
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61P25/28
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 陳習

本發明涉及在有此需要的受試者中治療、預防或減輕術后認知功能障礙(POCD)的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N?氧化物、溶劑合物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。

技術領域

本發明屬于醫學領域。特別地，涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羥基-2-甲基己-4-烯-1-基)-24-(2-羥基-2-甲基丙基)-6,9,18-三異丁基-3,21-二異丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮雜環三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮(I)(WS-635，也稱為SCY-635)及其藥物組合物在制備用于在患者中預防、管理、治療或減輕術后認知功能障礙(POCD)的藥物中的用途。

背景技術

WS-635(式(I)化合物)是一種新的非免疫抑制性基于環孢菌素的類似物，其在體外表現出對丙型肝炎病毒(HCV)復制的有效抑制作用。WS-635在納摩爾濃度下可抑制親環蛋白A的肽基脯氨酰異構酶活性，但在高至2μM的濃度下對鈣調神經磷酸酶磷酸酶活性沒有顯示可檢測的抑制作用。代謝研究表明，WS-635不誘導主要的細胞色素P450酶1A2、2B6和3A4。WS-635是P-糖蛋白的弱抑制劑和較差的底物。用經過刺激的Jurkat細胞和經過刺激的人外周血單核細胞進行的功能測定表明，與環孢菌素相比，WS-635是白細胞介素2分泌的較弱抑制劑。在體外進行了一系列的二藥物組合研究。WS-635與α干擾素2b表現出協同抗病毒活性，并且與利巴韋林(ribavirin)表現出累加抗病毒活性。WS-635被證明在多種動物物種中具有口服生物利用度，所產生的血液和肝臟中母體藥物的濃度超過了雙順反子con1b衍生復制子測定中確定的50％有效劑量。這些結果表明，WS-635作為用于治療HCV慢性感染個體的新型治療劑值得進一步研究。

每年，全世界有超過3.12億患者在麻醉下進行手術。術后認知功能障礙(POCD)是老年患者最常見的術后并發癥之一。其對長期發病率、死亡率、醫療保健成本和生活質量具有獨立的不利影響。

術后認知功能障礙(POCD)是在全身麻醉下進行心臟或非心臟手術(例如，髖關節置換術)之后的常見并發癥，尤其是在老年人中。POCD是一種疾病，包括記憶力、注意力和信息處理速度的下降。其對于患者的術后恢復可能是長期的和破壞性的。北美每年有超過250萬例這樣的外科手術，POCD的發生率超過30％。

現在有大量證據表明許多老年患者術后會出現認知下降。在年齡大于70歲的患者中利用全麻相對硬膜外麻醉和鎮靜進行全膝關節置換的前瞻性隨機對照研究中，在麻醉和手術之后6個月，4-6％的患者中利用心理測驗評估的認知能力比術前基線差。另一項大型前瞻性對照國際研究顯示術后三個月在9.9％的患者中出現認知功能障礙，而年齡匹配的對照組中只有約3％受到類似的損害。在年齡大于75歲的患者中，14％的患者在全身麻醉和手術后出現持續性認知功能障礙。

此外，Wilder等人的最新研究對超過5,000名兒童進行了調查，并報告了早期暴露于麻醉的兒童患學習障礙的風險增加。雖然沒有直接證據表明麻醉施用與以后的學習相關結果之間存在因果關系，但隨著麻醉暴露的更長累計持續時間，發展為學習障礙的風險增加。Kalkman等人的另一項試驗研究還討論了2歲以下接受手術和麻醉的兒童在以后的生活中可能會出現異常行為的風險增加。這些發現討論了麻醉可能是以后學習障礙和異常行為發展的重要危險因素。

事實上，對于這種令人痛苦的術后和麻醉后事件，尚無足夠的治療選擇。即使是新的短效麻醉劑的出現也不能緩和對患者的麻醉后影響。由于POCD的發病率仍然很高，并且這種疾病對于患者的術后發現是毀滅性的，因此迫切需要發現POCD的神經發病機制并且因此迫切需要對POCD進行治療性干預，以降低醫療保健成本并改善生活質量。因此，強烈需要簡單有效的方法來預防和/或治療POCD。