[發明專利]5′-帽三核苷酸或更高級寡核苷酸化合物及其在使RNA穩定、表達蛋白質和治療中的用途

在審

• 申請號: 201980032087.1
• 申請日: 2019-03-14
• 公開（公告）號: CN112119084A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 安德烈亞斯·庫恩;村松浩美;卡塔林·考里科;斯特凡妮·費塞爾;烏爾·沙欣
• 申請（專利權）人: 生物技術RNA制藥有限公司
• 主分類號: C07H21/02
• 分類號: C07H21/02;A61K48/00;C12N5/07;C12N15/11;A61K31/7088
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;韓曉帆

1.根據式(I)的具有5′-帽結構的5′-帽化合物：

其中R¹選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

R²和R³獨立地選自H、鹵素、OH和任選取代的烷氧基，或者R²和R³一起形成O-X-O，其中X選自任選取代的CH₂、任選取代的CH₂CH₂、任選取代的CH₂CH₂CH₂、任選取代的CH₂CH(CH₃)和任選取代的C(CH₃)₂或者R²與R²所連接的環的4′位的氫原子結合形成-O-CH₂-或-CH₂-O-；

R⁴和R⁶獨立地選自O、S、Se和BH₃；

R⁵選自S、Se和BH₃；

R⁷是單核苷酸或具有2至9個堿基的寡核苷酸；

R⁸是H、鹵素或任選取代的烷氧基；

n是1、2或3；并且

B是嘌呤或嘧啶堿基部分。

2.權利要求1所述的5′-帽化合物，其中R¹選自任選取代的C_1-4烷基、任選取代的C₂-₄烯基和任選取代的芳基。

3.權利要求1或2所述的5′-帽化合物，其中R²和R³獨立地選自H、F、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-甲氧基乙氧基。

4.權利要求1至3中任一項所述的5′-帽化合物，其中R²選自H、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-甲氧基乙氧基。

5.權利要求1至4中任一項所述的5′-帽化合物，其中R⁸選自H、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-甲氧基乙氧基。

6.權利要求1至5中任一項所述的5′-帽化合物，其中B是天然存在的嘌呤或嘧啶堿基部分或者其經修飾形式。

7.權利要求1至6中任一項所述的5′-帽化合物，其中B選自鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶，及其經修飾形式，優選地選自鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶，及其經修飾形式，更優選地選自鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶，及其經修飾形式，更優選地選自鳥嘌呤、腺嘌呤，及其經修飾形式。

8.權利要求7所述的5′-帽化合物，其中經修飾的嘌呤或嘧啶堿基部分被一個或更多個烷基、優選一個或更多個C_1-4烷基、更優選一個或更多個甲基修飾。

9.權利要求7或8所述的5′-帽化合物，其中經修飾的嘌呤或嘧啶堿基部分選自N⁷-烷基-鳥嘌呤、N⁶-烷基-腺嘌呤、5-烷基-胞嘧啶、5-烷基-尿嘧啶和N(1)-烷基-尿嘧啶，優選地選自N⁷-C_1-4烷基-鳥嘌呤、N⁶-C_1-4烷基-腺嘌呤、5-C_1-4烷基-胞嘧啶、5-C_1-4烷基-尿嘧啶和N(1)-C_1-4烷基-尿嘧啶，更優選地選自N⁷-甲基-鳥嘌呤、N⁶-甲基-腺嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、5-甲基-尿嘧啶和N(1)-甲基-尿嘧啶。