[發明專利]Bcl-2抑制劑

在審

• 申請號: 201980029015.1
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN112437772A
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 郭運行;薛海;王志偉;孫漢資
• 申請（專利權）人: 百濟神州有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

1.一種式(I)的化合物

或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，

其中

L¹和L²各自獨立地是直接鍵，并且L⁴是-C(O)NR^gSO₂-，其中R^g是氫和C_1-6烷基；

L³是直接鍵、-(CR^aR^b)_t-、-(CR^aR^b)_t-1-(CR^c＝CR^d)-(CR^aR^b)_v-1-、-(CR^aR^b)_t-1-(C≡C)-(CR^aR^b)_v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NR^a-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^aC(O)O-、-NR^aC(O)NR^b-、-SO₂NR^a-、-NR^aSO₂-、-NR^aS(O)₂NR^b-、-NR^aS(O)NR^b-、-C(O)NR^aSO₂-、-C(O)NR^aSO-或-C(＝NR^a)NR^b-，其中t和v在每次出現時獨立地是1至7的數字，并且-(CR^aR^b)_t-、-(CR^aR^b)_t-1-(CR^c＝CR^d)-(CR^aR^b)_v-1-、-(CR^aR^b)_t-1-(C≡C)-(CR^aR^b)_v-1-中的一個或兩個CR^aR^b部分未被替代或被一個或多個選自O、S、SO、SO₂、C(O)和NR^a的部分替代；

環A是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜環基或雜芳基，它們各自任選地被1至4個取代基R²取代；

R²在每次出現時獨立地選自氫、鹵素或任選地被鹵素取代的-C_1-8烷基；

環B是雜環基或雜芳基，它們各自任選地被1至4個取代基R¹取代；

R¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a、-CONR^1aR^1b、-C(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、-NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c或-NR^1aSO₂R^1b；其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選地被1至4個取代基R^1d取代，

R^1a、R^1b和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被鹵素、羥基或-C_1-8烷氧基取代；

R^1d在每次出現時獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代基、-CN、-NO₂、-OR^Ba、-SO₂R^Ba、-COR^Ba、-CO₂R^Ba、-CONR^BaR^Bb、-C(＝NR^Ba)NR^BbR^Bc、-NR^BaR^Bb、-NR^BaCOR^Bb、-NR^BaCONR^BbR^Bc、-NR^BaCO₂R^Bb、-NR^BaSONR^BbR^Bc、-NR^BaSO₂NR^BbR^Bc或-NR^BaSO₂R^Bb；其中所述C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選地被1至4個取代基R^Bd取代；

R^Ba、R^Bb和R^Bc各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被鹵素、羥基、-NH₂或-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；

R^Bd在每次出現時獨立地是氫、鹵素、氧代基、-CN、-NO₂、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；

R³是氫、鹵素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中的每個任選地被1至4個取代基R^3a取代；

R^3a在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、-NO₂、-OR^3b、-SR^3b、-NR^3bR^3c、-COR^3b、-SO₂R^3b、-C(＝O)OR^3b、-C(＝O)NR^3bR^3c、-C(＝NR^3b)NR^3cR^3d、-N(R^3b)C(＝O)R^3c、-N(R^3b)C(＝O)OR^3c、-N(R^3b)C(O)NR^3cR^3d、-N(R^3b)S(O)NR^3cR^3d、-N(R^3b)S(O)₂NR^3cR^3d、-NR^3bSO₂R^3c、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

R^3b、R^3c和R^3d獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被鹵素、羥基或-C_1-8烷氧基取代；

R⁴是-NO₂；

m是1-4的整數；

R⁵是-L⁵-CyC，

其中L⁵是直接鍵、-(CR^aR^b)_t-、-(CR^aR^b)_t-1-(CR^c＝CR^d)-(CR^aR^b)_v-1-、-(CR^aR^b)_t-1-(C≡C)-(CR^aR^b)_v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NR^a-、-C(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-NR^aC(O)O-、-NR^aC(O)NR^b-、-SO₂NR^a-、-NR^aSO₂-、-NR^aS(O)₂NR^b-、-NR^aS(O)NR^b-、-C(O)NR^aSO₂-、-C(O)NR^aSO-或-C(＝NR^a)NR^b-，其中t和v在每次出現時獨立地是1至7的數字，并且-(CR^aR^b)_t-、-(CR^aR^b)_t-1-(CR^c＝CR^d)-(CR^aR^b)_v-1-、-(CR^aR^b)_t-1-(C≡C)-(CR^aR^b)_v-1-中的一個或兩個CR^aR^b部分未被替代或被一個或多個選自O、S、SO、SO₂、C(O)和NR^a的部分替代；

CyC是環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被一個或兩個取代基R^5a取代；

R^5a在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、氰基、氧代基、-NO₂、-OR^5b、-SR^5b、-NR^5bR^5c、-COR^5b、-SO₂R^5b、-C(＝O)OR^5b、-C(＝O)NR^5bR^5c、-C(＝NR^5b)NR^5cR^5d、-N(R^5b)C(＝O)R^5c、-N(R^5b)C(＝O)OR^5c、-N(R^5b)C(O)NR^5cR^5d、-N(R^5b)S(O)NR^5cR^5d、-N(R^5b)S(O)₂NR^5cR^5d、-NR^5bSO₂R^5c、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被一個或兩個取代基R^5e取代；

其中R^5b、R^5c和R^5d各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被一個或兩個取代基R^5e取代；

R^5e在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、氰基、氧代基、-NO₂、-OR^5f、-SR^5f、-NR^5fR^5g、-COR^5f、-SO₂R^5f、-C(＝O)OR^5f、-C(＝O)NR^5fR^5g、-C(＝NR^5f)NR^5gR^5h、-N(R^5f)C(＝O)R^5g、-N(R^5f)C(＝O)OR^5g、-N(R^5f)C(O)NR^5gR^5h、-N(R^5f)S(O)NR^5gR^5h、-N(R^5f)S(O)₂NR^5gR^5h、-NR^5fSO₂R^5g、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

R^5f、R^5g和R^5h各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

或在苯環上的兩個相鄰R⁵與所述苯環一起形成苯并環，所述環任選地被鹵素、氧代基、氰基、-NO₂、-OR⁵ⁱ、-SR⁵ⁱ、-NR⁵ⁱR^5j、-COR⁵ⁱ、-SO₂R⁵ⁱ、-C(＝O)OR⁵ⁱ、-C(＝O)NR⁵ⁱR^5j、-C(＝NR⁵ⁱ)NR^5jR^5k、-N(R⁵ⁱ)C(＝O)R^5j、-N(R⁵ⁱ)C(＝O)OR^5j、-N(R⁵ⁱ)C(O)NR^5jR^5k、-N(R⁵ⁱ)S(O)NR^5jR^5k、-N(R⁵ⁱ)S(O)₂NR^5jR^5k、-NR⁵ⁱSO₂R^5k、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；

R⁵ⁱ、R^5j和R^5k獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的每個任選地被鹵素、羥基或-C_1-8烷氧基取代；

R^a、R^b、R^c和R^d在每次出現時獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地被-CN、鹵素、-NO₂、-NR^eR^f、氧代基、-OR^e或-SR^e取代；并且

其中R^e和R^f各自獨立地是氫、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、C_2-8烯基、C_2-8炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。