[發明專利]抗癌茚類、茚滿類、氮雜茚類、氮雜茚滿類、藥物組合物和用途

在審

• 申請號: 201980028374.5
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN112020354A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: M.博伊德;X.陳
• 申請（專利權）人: ADT制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/4035;A61K31/435;A61K31/437;A61K31/661;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 秦劍

1.式Ia化合物：

其中：

當R₂₁未與A₂鍵合時，A₁為與R₂₁鍵合的氮原子，或當R₂₁與A₂鍵合時，A₁為與R₉鍵合的氮原子；或者，當R₂₁未與A₂鍵合時，A₁為與R₉和R₂₁鍵合的碳原子，或當R₂₁與A₂鍵合時，A₁為與R₈和R₉鍵合的碳原子；

當R₂₁未與A₁鍵合時，A₂為與R₂₁鍵合的氮原子，或當R₂₁與A₁鍵合時，A₂為與R₈鍵合的氮原子；或者，當R₂₁未與A₁鍵合時，A₂為與R₈和R₂₁鍵合的碳原子，或當R₂₁與A₁鍵合時，A₂為與R₈和R₂₀鍵合的碳原子；

A₃為氮原子；或者A₃為與R₅鍵合的碳原子；

A₄為氮原子；或者A₄為與R₄鍵合的碳原子；

A₅為氮原子；或者A₅為與R₃鍵合的碳原子；

A₆為氮原子；或者A₆為與R₂鍵合的碳原子；

A₇為氮原子；或者A₇為與R₁鍵合的碳原子；

R₁、R₂、R₃和R₄獨立地選自氫、鹵素、烷基、羥基、鹵代烷基、烷基巰基、氰基和取代或未取代的烷氧基；

R₂₁選自-(CH₂)_nC(O)X和-(CH₂)_nNR₂₂C(O)X；

R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₂₀和R₂₂獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；或當A₃為碳原子時，R₅和R₆一起為碳-碳鍵；或當A₂和A₃為碳原子時，R₅和R₂₀一起為碳-碳鍵；或當A₁和A₂為碳原子時，R₉和R₂₀一起為碳-碳鍵；或當A₁為碳且A₂為氮時，或當A₁為氮且A₂為碳時，R₉和R₈一起為碳-氮鍵；或當A₂為氮且A₃為碳時，R₅和R₈一起為碳-氮鍵；或者，R₆和R₇與它們所連接的原子一起形成環；或當A₃為碳時，R₅和R₆與它們所連接的原子一起形成環；

n為1或2；

X選自芳基、芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，或X為NR'R，其中R'選自芳基、芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，其中X的雜環基和雜環基烷基的雜環基以及當X為NR'R時R'的雜環基和雜環基烷基的雜環基選自7-元雜環、6-元雜環和5-元雜環，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述雜環基和雜環基烷基的雜環基任選地被鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基巰基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一個或多個取代；

R選自氫、烷基和鹵代烷基；

E為取代或未取代的、飽和或不飽和的9-元、8-元、7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳環或雜環、單環或雙環的環；或

所述化合物的(Z)-或(E)-異構體、差向異構體、非對映異構體、旋轉異構體或藥學上可接受的鹽；

條件是當R₂₁為-(CH₂)_nC(O)X，A₂、A₄、A₅、A₆和A₇各自為碳原子，R₉和R₂₀一起為碳-碳鍵，且E為取代或未取代的、飽和或不飽和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳環或雜環、單環或雙環的環時，則R₅、R₆和R₇中的至少一個為鹵素，或R₆和R₇與它們所連接的原子一起形成環，或R₅和R₆與它們所連接的原子一起形成環，或R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一個或E處的環上的至少一個取代基為鹵代烷氧基或為取代或未取代的基團，所述基團選自聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羥硼基、二羥硼基烷基、二羥硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基磺酰氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基烷氧基、氨基羰基硫基和羥基烷氧基、羥基烷基氨基、羥基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基和二烷基氨基烷硫基，或者E上的任何兩個取代基與它們所連接的原子一起構成任選取代的、飽和或不飽和的3-、4-、5-、6-或7-元碳環或雜環，其不是亞烷基二氧基；

其用于治療患者中的癌癥，該癌癥已被測試并發現其含有過度活性Ras蛋白或編碼過度活性Ras蛋白的突變ras基因。