[發明專利]新型抗分枝桿菌雜環酰胺

在審

• 申請號: 201980028355.2
• 申請日: 2019-02-28
• 公開（公告）號: CN112423746A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: J·達伊;J·格雷哈姆;T·賈維斯;E·麥克法丁;U·奧克斯納;孫喜成;C·翁
• 申請（專利權）人: 克萊斯通公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/407;A61K31/437;A61K31/55
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發明提供具有有用的抗分枝桿菌活性的新型雜環酰胺化合物。還提供這些化合物作為藥物組合物的用途及其制備方法。

技術領域

本公開涉及可用于治療由分枝桿菌(諸如非結核分枝桿菌和結核分枝桿菌)引起的感染的新型雜環酰胺化合物。本公開還涉及用于制備所述新型化合物的方法和包含所述可用于治療分枝桿菌感染的新型化合物的藥物組合物。

發明背景

分枝桿菌仍然是重要的，在世界范圍內通常是耐藥的人病原體，包括結核分枝桿菌(M.tuberculosis)和歷史上較少鑒別到的非結核分枝桿菌(NTM)。肺部NTM疾病在美國從2010年的86,000個病例穩定增加到2014年的預計181,000個病例，相關的直接醫療費用為17億美元(Strollo，S.E.等人，Ann Am Thorac Soc 12，1458-1464，2015)。導致易感性增加的潛在肺部病癥包括支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病和囊性纖維化病(Marras，T.K.等人，Clin Chest Med 23，553-567，2002；De Groote，M-A.等人，Clin Infect Dis 42，1756-1763.2006；Adjemian，J.等人，Am J Respir Crit Care Med 185，881-886，2012；Skolnik，K.等人，Curr Treat Options Infect Dis 8，259-274，2016；Cavalli，Z.等人，J CystFibros 16，579-584，2017)。其他風險因素是涉及IL-12、TNFa或IFN-γ途徑異常的原發性免疫缺陷(Lake，M.A.等人，BMC Med 14，54，2016)、由于HIV感染引起的免疫能力降低(Vinnard，C.等人，Ann Am Thorac Soc 13，1951-1955，2016)或免疫抑制藥物(Winthrop，K.L.等人，Ann Rheum Dis 72，37-42，2013)。流行病學還反映了人口統計學風險因素，諸如年齡＞60歲和女性性別((Prevots，D.R.等人，Am J Respir Crit Care Med 182，970-976，2010；Lake，M.A.等人，BMC Med 14，54，2016)。結核病(TB)仍然是持續的全球公共衛生威脅，全世界有超過20億人攜帶該感染。結核分枝桿菌(Mtb)細菌可以保持潛伏持續延長的時間；盡管如此，龐大的潛伏感染庫推動了患有活動性疾病的人群的不斷增長，2016年總計有預計1,040萬新TB病例和170萬死亡病例(WHO，2017)。絕大多數TB病例發生在30個高負擔國家(WHO，2017)。在美國，2016年總共報告了9,287例新TB病例(Schmit，K.Tuberculosis-United States.Prevention Morbidity and Mortality Weekly Report 66，289-294，2017)。從1999年至2014年，在美國，TB相關死亡率下降了50％以上，2014年降至1,021例死亡，相當于每1,000,000人-年3.3例TB相關死亡(Vinnard，C.等人，Ann Am Thorac Soc 13，1951-1955，2016)。相反，在該時間段期間，NTM相關死亡基本保持不變，死亡率為每1,000,000人-年2.3例NTM相關死亡。在一些國家，NTM感染的流行率現已超過TB(Low，J.L.等人，Front Microbiol 8，1539，2016)。值得注意的是，致命性NTM感染的流行病學正在發生變化，HIV感染者的病例減少，老年白人婦女的死亡增加(Vinnard，C.等人，Ann Am ThoracSoc 13，1951-1955，2016)。