[發明專利]用于經皮和脈沖藥物/疫苗遞送的核殼微針平臺及其制造方法

在審

• 申請號: 201980028300.1
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN112074227A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 坦·D·源;慶·特朗
• 申請（專利權）人: 康涅狄格大學
• 主分類號: A61B5/00
• 分類號: A61B5/00;A61B5/145;A61M5/172
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;金海霞

本發明公開了一種核殼微針系統和所述微針系統的制造方法，所述微針系統提供了脈沖藥物遞送系統，其可被設定為使用生物降解型聚合物在可預測的時間和以可控制的劑量釋放藥物/疫苗。此微針系統可以完全包埋入皮膚并隨后按時以突然爆發的形式釋放藥物/疫苗，類似于多次團注。

相關申請的交叉引用

本申請是2018年3月5日提交的美國臨時專利申請號62/638，758的正式申請并要求其權益，所述臨時申請的內容通過引用并入本文。

背景

傳統疫苗給藥中的注射是有問題的。首先，大部分疫苗給藥于兒童，他們是恐懼針的。這些痛苦的注射也可能導致感染并誘發嚴重的皮膚炎癥反應。第二且關鍵地，所述注射要求患者記住他們的疫苗安排并多次帶他們的小孩到醫療中心。這對住在遠離醫學中心的偏遠地區的人們來說是巨大的障礙。數百萬的患者，尤其是在發展中國家，目前不得不在他們的小孩需要疫苗注射的時候多次步行數十公里帶他們的小孩到醫療中心。因此，患者的可及性受到這些多次注射要求的高度限制，導致疫苗接種方法不完整，和致命病毒性疾病的復發和傳播。第三，就費用而言，雇傭受訓的人/護士來進行疫苗注射是昂貴的。每年，對一歲以下的兒童(不含成年人)進行約1千萬次疫苗注射。由于給藥的價格大約為12美元/注射，每年花費約1.2億美元。這還沒有考慮到冷鏈疫苗的浪費(在美國的每個州每年約三百萬美元)。疫苗在不同注射和運輸過程之間的儲存時間中容易降解。最后，注射產生數百萬廢棄的尖銳針頭，產生大量尖銳的有害生物廢物。因此，這些注射對于患者、社會、經濟和環境而言是顯著的負擔。因此，對于開發單次給藥的無痛和易使用的具有脈沖釋放的微針系統來替代傳統的疫苗注射有巨大的需求。

微針貼片已經被探索并在經皮遞送中顯示出優勢，然而還沒有任何報道關于此方法用于單次給藥的多脈沖遞送。通常，目前的微針，其中治療劑被整合入聚合物載體，只允許立即或持續的釋放。其他系統例如空心微針，盡管提供了微輸注系統，它需要在皮膚或便攜式設備上的外部藥物儲池。

SEAL(聚合物層沖壓組件)已經證明了單次給藥的多脈沖疫苗遞送的構思。SEAL依賴于辛苦的手動操作以在成型步驟后去除浮渣/殘留層和緩慢的方法以依次(即一個接一個)填充藥物進入聚合物載體。這種填充受困于脫靶噴射的不穩定性并顯著受到咖啡環效應的不利影響，所述效應導致藥物更多沉積在藥物微核的邊緣，阻礙了最大裝載效率(見圖1)。

已顯示SEAL產生不同的聚合層。然而，此方法導致厚的浮渣殘留層，需要手動的、不一致的和緩慢的去除過程(用透明膠帶和氧等離子體)。使用所謂的打印技術(Xu,J.；Wong,D.H.；Byrne,J.D.；Chen,K.；Bowerman,C.；DeSimone,J.M.,《非潤濕模板中粒子復制(PR.INT)技術的未來》,《Angewandte Chemie》國際版2013,52,(26),6580-6589)，研究人員顯示了合成的超疏水特氟龍類聚合物可以被用于微/納米顆粒的成型而不產生浮渣層。然而，聚合物源是非常有限和過分昂貴的，而且仍需要化學合成以獲得最后的聚合物樹脂。

盡管存在能夠將藥物與微針整合的制造方法，但其仍受困于重大的局限性。首先，目前的制造方法對于微針內部結構的控制非常少乃至于無，所述控制使延遲的脈沖釋放成為可能。由于這樣的限制，可用的微針僅能呈現持續釋放或在針頭插入皮膚后立即爆發釋放藥物。第二，這些微針通常伴有厚的閃涂/殘渣基底層，其可能引起不適和皮膚刺激，使針頭不適合于長時間的皮膚整合。

發明概述

根據一個實施方式的核殼微針系統提供了脈沖藥物遞送系統，所述系統被設定為使用生物降解型聚合物在可預測的時間和以可控制的劑量釋放藥物/疫苗。這是第一個會完全包埋入皮膚并隨后按時以突然爆發(sharp burst)的形式釋放藥物/疫苗的微針系統，類似于多次團注(bolus injection)。