[發明專利]用于預防BPD的包含肺表面活性物質和類固醇的治療組合

在審

• 申請號: 201980028111.4
• 申請日: 2019-04-16
• 公開（公告）號: CN112423733A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: A·喬布;A·S·施米特;N·希爾曼;M·坎普
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司;兒童醫院醫療中心
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61P11/06
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

以低劑量施用肺表面活性物質和皮質類固醇可有效地用于預防早產新生兒的支氣管肺發育異常(BPD)。

技術領域

本發明涉及用于預防早產(prematurity)疾病的組合物。本發明還涉及用于預防早產疾病的方法。

背景技術

人肺由大量小氣囊組成，所述小氣囊稱為肺泡，其中氣體在血液和肺的空氣空間之間交換。在健康個體中，這種交換是由含蛋白質的表面活性物質(surfactant)復合物的存在介導的，該復合物防止肺在呼氣結束時塌陷。

肺表面活性物質復合物主要由脂質組成，并含有少量的各種蛋白質。缺乏足夠水平的這種復合物會導致肺功能障礙。該綜合征稱為呼吸窘迫綜合征(RDS)，且通常影響早產新生兒(preterm neonate)。

RDS治療的主要支持是采用從動物肺中提取的外源性肺表面活性物質制備物(preparations)(稱為經修飾的天然表面活性物質)的替代療法。例如，在臨床實踐中使用的經修飾的天然表面活性物質是源自豬肺的豬肺磷脂(poractant alfa)，并且以下述商標出售：固爾蘇貝拉康坦(beractant)(或)勃法克坦(bovactant)(二者均來自牛肺)和卡爾法坦(calfactant)(來自小牛肺)。

目前，外源性肺表面活性物質通過氣管內滴注作為鹽水溶液中的懸浮液被施用至保持在用氧氣的機械通氣下插管的早產兒。

盡管所述治療使產后存活率大大提高，但是從RDS存活的兒童發展支氣管肺發育異常(bronchopulmonary dysplasia)(BPD)的風險很高，這是一種常見且嚴重的早產并發癥，與顯著的死亡率、發病率和醫療資源利用率相關。盡管產前和新生兒護理方面取得了進展，但病癥的發病率仍在上升。BPD及其相關問題的管理仍然是新生兒學專家和兒科醫生面臨的主要挑戰。已經提出多種干預(interventions)來預防和治療BPD，但許多仍然沒有基于證據。目前的治療方法似乎降低了BPD的嚴重程度，但對其發病率幾乎沒有影響。BPD是不斷發展的肺損傷過程，且其病理生理學在疾病的不同階段有所不同。因此，它的管理不太可能是單一干預的形式，而是采用用于針對疾病的不同因素和/或階段的不同策略的組合方法。

為此，在設計總體管理計劃時，在三個后續階段對BPD干預進行分類是有用的。這些是：i)預防BDP；ii)治療進展性BPD；iii)已確診的BPD的治療(參見Bowen P等，Pediatrics and Child Health 2013,24:1,27-31)。

受RDS影響的新生兒的BPD預防通過產前或產后幾小時全身施用皮質類固醇來控制。但是，產后皮質類固醇施用的有效性被可能的不良全身效應，例如高血壓、高血糖、胃腸道并發癥和神經發育殘疾(neurodevelopmental disability)所抵消。

作為全身施用的替代方案，已提出通過吸入或氣管內滴注遞送皮質類固醇用于預防BDP。

例如，US 2010/0317636公開了通過向嬰兒施用具有高局部至全身抗炎活性的皮質類固醇和肺表面活性物質的組合來預防患有呼吸窘迫綜合征的嬰兒中的BPD的方法。

Yeh等(Pediatrics 2008,121(5),e1310-e1318)提出氣管內滴注布地奈德肺(使用表面活性物質作為載體)。而Dani等(Pediatr Pulmonol 2009,44,1159-1167)提出氣管內滴注與組合的二丙酸倍氯米松。

但是，通過這些方法，大量群體的早產新生兒將暴露于皮質類固醇，許多沒有益處，若非如此他們不會發展BPD(參見Bancalari E.Am J Respir Crit Care Med 2016,193:1,12)。

產后的皮質類固醇可以在預防BPD中發現其在治療中的位置，因為以這種方式它們將被施用給有此需要的患者。