[發(fā)明專利]2-[(2S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980026897.6
• 申請日: 2019-04-01
• 公開（公告）號: CN111989331A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱雷;J·D·百利;L·杜蘭克;J·D·瓦特齊格;水野正博;前田和廣;安間常雄;H·山口;福岡孝一郎;秋山和幸
• 申請（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

1.一種制備化合物的方法，所述化合物為以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：

或其鹽、水合物或互變異構(gòu)體或其任何組合，所述方法包括轉(zhuǎn)化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：

或其鹽、水合物或互變異構(gòu)體或其任何組合的手性中心，以形成所述化合物(XI)或其鹽、水合物或互變異構(gòu)體或其組合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中作為化合物(VIII)的2-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其鹽、水合物或互變異構(gòu)體或其組合的所述手性中心的所述轉(zhuǎn)化包括在動態(tài)拆分促進(jìn)劑存在下用手性酸處理作為化合物(VIII)的2-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其鹽、水合物或互變異構(gòu)體或其組合，以產(chǎn)生2-[(2S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述手性酸是至少一種選自由以下組成的組的酸：

或其水合物，其中：

環(huán)A₂、環(huán)A₂'、環(huán)B₂和環(huán)C₂各自獨(dú)立地為i)6元芳族烴環(huán)(例如，苯環(huán))，或ii)5元或6元含氮芳族雜環(huán)(例如，吡啶環(huán)、嘧啶環(huán))；

環(huán)A₂任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代：i)C_1-4烷基，ii)C_1-4烷氧基或iii)鹵素原子，并且環(huán)A₂'任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代：i)C_1-4烷基，ii)C_1-4烷氧基或iii)鹵素原子；

環(huán)B₂任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代：i)C_1-4烷基，ii)C_1-4烷氧基或iii)鹵素原子；R₁為C_1-4烷基；并且R₂為C_1-4烷基；以及

環(huán)C₂任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代：i)C_1-4烷基，ii)C_1-4烷氧基或iii)鹵素原子；R₃為C_1-4烷基；并且R₄為C_1-4烷基。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述手性酸為至少一種選自由以下組成的組的酸：

或其水合物，

其中環(huán)A任選地被1、2或3個選自由C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和鹵素原子組成的組的取代基取代，并且環(huán)A'任選地被1、2或3個選自由C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和鹵素原子組成的組的取代基取代；

或其水合物，

其中環(huán)B任選地被1、2或3個選自由C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和鹵素原子組成的組的取代基取代，R₁為C_1-4烷基，并且R₂為C_1-4烷基；以及

或其水合物，

其中環(huán)C任選地被1、2或3個選自由C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和鹵素原子組成的組的取代基取代，R₃為C_1-4烷基，并且R₄為C_1-4烷基。