[發明專利]脆性X綜合征的治療

在審

• 申請號: 201980025298.2
• 申請日: 2019-04-12
• 公開（公告）號: CN112055587A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: D·布朗
• 申請（專利權）人: HEALX有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P25/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及舒林酸或其藥學上可接受的鹽，其用于治療脆性x綜合征。

技術領域

本發明涉及舒林酸在治療脆性X綜合征(FXS)中的用途。

背景技術

脆性X綜合征(通常稱為脆性X)是智力障礙的最常見遺傳原因，也是自閉癥的最常見單基因原因。脆性X綜合征影響全球約1/4000的男性和1/6000的女性。

存在與脆性X相關的寬范圍的特征，并且通常男性比女性受影響更大。與脆性x綜合征相關的主要特征之一是智力障礙，諸如認知、執行和語言表現方面的困難。患有脆性x綜合征的個體通常具有社交焦慮，其特征在于社交、情感和溝通困難，與極端害羞、缺乏目光接觸和形成同伴關系的挑戰有關。脆性x綜合征還與多動和破壞性行為相關，諸如注意力持續時間短、注意力分散、沖動、不安、過度活動和感觀問題。此外，患有脆性x綜合征的個體經常患有癲癇發作。

脆性x綜合征是由稱為脆性X精神發育遲滯基因1(FMR1)的單一基因突變引起的。FMR1的5’UTR含有CGG三核苷酸重復序列，該重復序列在種群中具有多態性。一旦這些重復序列的數量超過200個，則啟動子的甲基化被觸發，這進而導致缺失該基因的表達以及其編碼的蛋白質脆性X精神發育遲滯蛋白質(FMRP)的翻譯。FMRP是一種RNA結合蛋白，參與mRNA代謝的不同步驟，諸如翻譯控制(在軀體和樹突棘中)和RNA轉運。

目前，尚沒有有效的療法來治療脆性x綜合征。然而，已經做出了相當大的努力來鑒定治療此病癥的藥理學靶標。特別地，脆性x綜合征一直是開發中重新規劃藥物用途以及重新定位的常見目標。許多不同的標準和方法已應用于此任務。在許多情況下，主要基于臨床模式匹配鑒定了重新規劃的候選者，而在其他情況下，已經廣泛研究了基本的疾病機制以鑒定治療靶標，隨后進行全面的臨床前驗證。

總體而言，治療脆性x綜合征的努力帶來了一些令人興奮的可能性，但盡管付出了很多努力，卻沒有取得決定性的成功。這突出了對新療法的需求。

舒林酸是一種非甾體抗炎藥物(NSAID)。由于舒林酸表現出抗炎、鎮痛和退熱活性，因此用于治療急性和慢性炎癥病狀，諸如關節炎、肩周滑囊炎和肌腱炎。像其他NSAID一樣，舒林酸的作用機理尚未完全了解。然而，它被認為與前列腺素合成酶的抑制有關。

舒林酸是一種黃色結晶化合物，并且是一種弱有機酸，在低于pH 4.5的水中幾乎不溶，但作為鈉鹽或在pH 6或更高的緩沖液中卻非常易溶。隨著吸收，舒林酸經歷兩個主要的生物轉化(i)可逆還原為活性硫化物代謝物，和(ii)不可逆氧化為惰性砜代謝物。舒林酸的系統名稱是(Z)-5-氟-2-甲基-1-[[對-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酸。

舒林酸以200mg口服片劑的形式作為銷售。這些片劑含有舒林酸、纖維素、硬脂酸鎂和淀粉。用于治療骨關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、急性肩峰下滑囊炎/岡上肌肌腱炎和急性痛風性關節炎。典型劑量是每天兩次150mg至200mg。

發明內容

本發明是舒林酸或其藥學上可接受的鹽，用于治療脆性x綜合征。從以下提供的體內數據可以明顯看出，舒林酸在治療脆性x綜合征方面是有效的。用舒林酸進行慢性治療顯著改善Fmr1 KO2小鼠表型，完全挽救曠場和營巢行為，同時部分挽救情境條件性恐懼和社交能力。這證明，舒林酸可用于治療脆性x綜合征。

本發明的第一方面是舒林酸或其藥學上可接受的鹽，其用于治療脆性x綜合征。

本發明的第二方面是舒林酸或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療脆性x綜合征的藥物中的用途。

本發明的第三方面是一種治療脆性x綜合征的方法，所述方法包括給患者施用舒林酸或其藥學上可接受的鹽。

附圖說明

圖1示出了來自舒林酸體內測試的結果。

具體實施方式