[發(fā)明專利]氘代的低聚核苷酸及前體藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980025176.3
• 申請(qǐng)日: 2019-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN111918870B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張寅生;劉保民;黃雨;朱炎;張洋;童順禹;王曉金;徐宏江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/20
• 分類號(hào): C07H19/20;A61K31/7072;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種氘代的低聚核苷酸及前體藥物，具體而言，涉及式I所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法、藥物組合物及醫(yī)藥用途，包括用于治療乙型肝炎病毒感染、尤其是乙型肝炎病毒感染引起的肝臟疾病的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及氘代的低聚核苷酸及前體藥物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在預(yù)防或者治療乙型肝炎病毒(HBV)感染和與HBV有關(guān)的肝臟疾病方面的用途。

背景技術(shù)

當(dāng)前，慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前已經(jīng)認(rèn)可三種抗HBV藥物進(jìn)行臨床應(yīng)用，包括α干擾素、一種遺傳工程蛋白質(zhì)和核苷類似物，但是通常存在抗藥性的快速出現(xiàn)和與治療有關(guān)的劑量限制的毒性問題。另外很多當(dāng)前的藥物受到吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)特性差的困擾，妨礙了它們更廣泛的應(yīng)用。ADME特性差也是候選藥物在臨床試驗(yàn)中失敗的一大原因。

WO2007070598公開了一系列低聚核苷酸前體藥物如SB 9200，在未經(jīng)治療無肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用，但是仍需要進(jìn)一步開發(fā)具有較好的溶解性，胃液中穩(wěn)定，腸液及血漿中前藥快速釋放活性結(jié)構(gòu)，體內(nèi)較好的生物利用率、T_max及C_max，且具有一定的肝靶向性的新型化合物。

發(fā)明詳述

本申請(qǐng)涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

R¹選自其中R選自以下基團(tuán)：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)烷基、C_5-10芳基或5-10元雜芳基，所述R基團(tuán)任選地被以下基團(tuán)取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NO₂、-CN、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-CONHC_1-6烷基、-SH、-SC_1-6烷基；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R⁹分別獨(dú)立地選自氫原子或氘原子；

R¹⁰選自CH₃、CH₂D、CHD₂或CD₃；

條件是式I化合物至少含有一個(gè)氘原子。